Максимальное количество баллов по егэ по биологии: Число выпускников, успешно сдавших ЕГЭ по химии и биологии, увеличилось в Москве

Содержание

Владикавказ | В Северной Осетии 26 выпускников стали высокобалльниками ЕГЭ по биологии

Участники ЕГЭ по биологии, который прошел 18 июня, узнали свои результаты. Экзамен сдавали 893 человека, из них 639 преодолели минимальный порог, 26 выпускников набрали свыше 81 балла, 172 не справились с заданиями.

Экзаменационная работа по биологии состояла из двух частей, включавших в себя 28 заданий. Время на ее выполнение в 2021 году было увеличено на 25 минут – до 3 часов 55 минут (235 минут). Установленный минимальный балл на ЕГЭ по биологии, ниже которого вузы не могут устанавливать проходной порог для абитуриентов, составляет 36 баллов.

Результаты экзамена участники ЕГЭ могут узнать в образовательных организациях и на сайте https://ege15.ru/, также доступен федеральный портал http://check.ege.edu.ru.

Срок подачи заявлений на апелляцию о несогласии с выставленными баллами по данному предмету – 5 и 6 июля.

Напомним, в Министерстве образования и науки Северной Осетии работает телефон горячей линии по вопросам ЕГЭ 8 (8672) 53-49-40.

Пресс-служба минобрнауки Северной Осетии, фото: из открытых источников

Новости соседних регионов по теме:

Одиннадцатиклассники узнали результаты ЕГЭ по нескольким предметам

Выпускникам Сосновского района Челябинской области сообщили результаты экзаменов по русскому языку, географии, химии и математике.
19:00 04.07.2021 Сосновская нива — Долгодеревенское

Как набрать максимальный балл на ЕГЭ: выпускница поделилась историей успеха

По традиции в Туринском городском округе наиболее популярны ЕГЭ по обществознанию, биологии, математике профильного уровня.
15:22 04.07.2021 Туринский городской округ — Туринск

Кировские выпускники из предметов по выбору чаще всего сдавали обществознание и биологию

В начале июля завершился основной период сдачи ЕГЭ по всем учебным предметам.
13:10 04.07.2021 Свойкировский.рф — Киров

Впервые за несколько лет на Алтае появились стобалльники по биологии и физике

Чиновники Алтайского края с чувством глубокого удовлетворения отметили, что в этом году результаты Единого госэкзамена лучше, чем в «доковидном» 2019 году.

17:00 03.07.2021 Baikal24.Ru — Иркутск

В Череповце увеличилось количество выпускников, проваливших ЕГЭ

Фото из интернета В Череповце подведены предварительные итоги среди выпускников образовательных учреждений.
11:11 03.07.2021 Cher-Poisk.Ru — Череповец

В Брянске выпускница лицея №1 сдала ЕГЭ по биологии на 100 баллов

Чтобы получить долгожданную «сотку», Александре пришлось много работать Александра Мордашова из Брянского городского лицея №1 имени А.С.
21:20 02.07.2021 БрянскToday.Ru — Брянск

В Воронежской области озвучили результаты ЕГЭ по биологии

фото: pixabay.com Средний результат воронежских выпускников на ЕГЭ по биологии достиг в этом году 50 баллов.

20:40 02.07.2021 TV-Gubernia.Ru — Воронеж

Утверждены протоколы с результатами региональных перепроверок экзаменационных работ ЕГЭ по истории и физике (сдача — 11 июня 2021 года), по обществознанию (сдача — 15 июня 2021 года), по биологии (сдача — 18 июня 2021 года)

02 июля 2021 года решением государственной экзаменационной комиссии Ставропольского края по проведению государственной итоговой аттестации по образовательным программам среднего общего образования в 2021 году (протокол
19:58 02.

07.2021 Министерство образования — Ставрополь

Абитуриентам. Проверьте ваши баллы ЕГЭ!

Уважаемые абитуриенты! В связи с завершением сдачи единых государственных экзаменов (ЕГЭ) просим вас еще раз внимательно ознакомиться с условиями приема в МГИМО, минимальными баллами,
19:00 02.07.2021 МГИМО — Москва

В Брянской области единственная выпускница сдала ЕГЭ по биологии на 100 баллов

Максимальный балл заработала на экзамене Александра Мордашова. Мордашова Александра из Брянского городского лицея №1 имени А.С.
18:00 02.07.2021 БрянскНОВОСТИ.RU — Брянск

Первые результаты ЕГЭ!

Государственная экзаменационная комиссия утвердила результаты ЕГЭ по химии, литературе и географии.
17:42 02.07.2021 Управление образования — Славянск-на-Кубани

Подведем предварительные итоги ЕГЭ 2021 года!

Напомним, в этом году, как и в прошлом, государственную итоговую аттестацию в 11 классах проводили с учетом непростой эпидемиологической обстановки.
17:42 02.07.2021 Управление образования — Славянск-на-Кубани

5 выпускников Дзержинского сдали ЕГЭ на 100 баллов

В Дзержинском 5 выпускников сдали ЕГЭ по разным предметам на высший балл, сообщается в Instagram-аккаунте пресс-службы администрации округа.

17:35 02.07.2021 LubertsyRIAMO.Ru — Люберцы

02 июля – резервный срок для сдачи ЕГЭ по всем предметам

Согласно расписанию проведения единого государственного экзамена 2021 года, 02 июля, в резервный срок, выпускники города Архангельска и Архангельской области сдавали единый государственный экзамен по различным предметам.
17:47 02.07.2021 Центр оценки качества образования — Архангельск

Медалист? Просто хороший парень: курганский выпускник сдал три экзамена на 299 баллов

Выпускник Курганской средней школы №22 Даниил Мерзляков сдал три экзамена на 299 баллов.
16:42 02.07.2021 ГУ образования — Курган

732 выпускника в Нижнем Новгороде получат медаль «За особые успехи в учении»

Размещение рекламы 110 школьников получили максимальное количество баллов на ЕГЭ-2021.
16:20 02.07.2021 Время Н — Нижний Новгород

В Уфе стало больше высокобалльников

По результатам ЕГЭ еще двое сдали экзамены на 100 баллов сразу по двум предметам Основной период единого государственного экзамена в этом году проходил с 31 мая по 2 июля.
18:10 02.07.2021 Сетевое издание Ufaved.Info — Уфа

Результаты ЕГЭ по биологии стабильны

Предварительные итоги ЕГЭ по биологии демонстрируют стабильность результатов этого экзамена по сравнению с прошлыми годами.

15:50 02.07.2021 Департамент по образованию и науке — Смоленск

Выпускница красноярской школы набрала 300 баллов на ЕГЭ по трём предметам

Высший балл она получила химии, биологии и русскому языку vk.com/krasnoyarskkr В Красноярском крае стали известны результаты ЕГЭ по биологии.
19:44 02.07.2021 ИА Пресс-Лайн — Красноярск

Тесты ЕГЭ от ФИПИ по биологии (демонстрационные варианты) 2021 с ответами

Что изменилось в ЕГЭ-2021 по биологии?

Изменений в ЕГЭ по биологии 2021 практически нет. Подкорректировать был только сам экзамен. Во-первых, было увеличено время на выполнение ЕГЭ до 235 минут. За 3 часа 55 минут можно успеть решить, выполнить проверку и провести оформление всех заданий.
В 28 задании добавлена задача нового вида— на сцепленное с полом наследование с кроссинговером. Для того, чтобы успешно сдать ЕГЭ по биологии необходимо правильно распределить время на экзамене и знать, какое количество баллов даётся за каждое задание.

Как распределить время?

ЕГЭ по биологии состоит из двух частей. Для того, чтобы правильно распределить время при выполнении данного экзамена, необходимо учитывать сложность и формат заданий из каждой части.

Первая часть ЕГЭ по биологии включает в себя 21 задание. Они делятся на 12 вопросов базовой сложности и 9 заданий повышенной сложности. Лёгкими считаются те вопросы, где предложены задания на выбор. Они состоят из нескольких предложений. Также к лёгким относятся те задания, где необходимо искать соответствия. Трудными считаются вопросы, которые относятся к области цитологии и генетики. Многие выпускники считают трудными те задания, где необходимо установить последовательность. На каждое из заданий лучше всего потратить не более 5 минут. После выполнения первой части можно сделать небольшой перерыв на отдых. В это время выпускник может съесть шоколадку и выпить воды.

Вторая часть ЕГЭ по биологии состоит из 7 заданий. Эксперты советуют потратить на каждое из них не более 20 минут. Развёрнутые ответы необходимо формулировать чётко и грамотно. После того, как все задания будут выполнены можно приступать к заполнению бланков. В бланках можно использовать лишь те символы и буквы, которые предъявляются в образце. Развёрнутые ответы необходимо писать разборчивым почерком.

Какая структура заданий?

Для того, чтобы решить все задания и получить высокий балл на ЕГЭ по биологии, учащимся 11 класса нужно понимать, из чего состоит тест.
Экзамен по биологии содержит 28 заданий. 21 задание требует краткого ответа и 7 заданий предполагают развёрнутый ответ. Задания имеют отличия по формату и сложности. На экзамене можно набрать 58 первичных баллов, переходящих в 100 вторичных.
Первая часть содержит 21 задание. Ответ даётся в формате слова или цифр. Форматы с которыми придётся столкнуться:
* Шесть заданий — выбор ответов
* Шесть заданий установление соответствия среди элементами
* Три задания — установление последовательности
* Два задания — решение задачи по цитологии и генетике с записью ответа
* Четыре задания — анализирование схем, графиков, таблиц .
Во второй части ЕГЭ по биологии 2021 предлагаются задания, требующие развёрнутого ответа, самостоятельно сформулированного и записанного.

Как рассчитываются баллы?

Первичный балл на едином государственном экзамене по биологии начисляется за каждый верный ответ. Баллы зависят от сложности вопросов. Максимальное количество баллов, которое можно получить на ЕГЭ по биологии составляет 58. Их распределяют следующим образом.

За задания под номерами 1,2,3 и 6 ставится 1 балл. При правильном ответе на задания под номером 4, 7, 9, 12, 15, 17, 21 экзаменуемый получить 2 балла. В том случае, если при ответе на эти задания будет допущена одна ошибка или будет дан неполный ответ выпускник получит 1 балл. Если же неточностей будет больше, то 0 баллов. Задания под номером 5, 8, 10, 13, 16, 18, 20 оценивают также 2 баллами. За них также можно получить по 1 баллу, если ответ будет не полным. Задания 11, 14 и 19 также оценивают в 2 балла.

Вопросы второй части должны содержать полный ответ, который должен соответствовать поставленному вопросу. Задание под номером 22 принесёт ещё 2 балла. Вопросы под номерами с 23 по 28 оцениваются в 3 балла. Количество баллов для заданий начисляется в зависимости от сложности вопроса. Задания второй части также имеют разное содержание. Вторую часть проверяют эксперты. Они дают оценку заданиям, исходя из имеющихся критерий. Если два эксперта между собой не могут договориться о том, какое количество баллов ставится выпускнику, их спор может разрешить третий эксперт. Его решение станет окончательным.

Как переводить первичные баллы в тестовые?

Каждого выпускника, который сдаёт ЕГЭ по биологии в 2021 году волнует вопрос о том, как переводить первичный балл в тестовый.
После того, как экзаменационная работа будет проверена, а эксперты поставят необходимое количество баллов для её оценки, результат необходимо пересчитать в тестовые или вторичный балл. Вторичный балл рассчитывается, согласно 100-бальной шкале. Для того, чтобы перевести тестовый балл во вторичные можно пользоваться специальной таблицей. Она составляется с учётом сложности заданий и структуры экзамена.
Именно такой формат баллов учитывается учебными заведениями при поступлении в них абитуриентов.

Выпускники из 30 свердловских муниципалитетов поставили рекорды на ЕГЭ

28.07.2021г.

В Свердловской области по итогам ЕГЭ 170 выпускников набрали максимальное количество баллов по выбранному предмету, из них более 70 – выпускники школ, которые находятся за пределами Екатеринбурга. Шести ученикам из Лесного, Новоуральска, Артемовского, Каменска-Уральского, Ревды и Первоуральска удалось набрать высшие баллы сразу по двум предметам.

Результаты подтверждают высокий уровень подготовки и преподавания в школах Екатеринбурга и городов Свердловской области, подчеркнула начальник отдела итоговой аттестации и оценки качества образования регионального Минобразования Татьяна Умнова.

Ребята показали блестящие результаты как по гуманитарным предметам, так и по предметам математического и естественнонаучного циклов. Так, выпускница школы №76 города Лесного получила 200 баллов по информатике и информационно-коммуникационным технологиям и русскому языку, выпускница лицея №10 Каменска-Уральского набрала максимальные баллы по биологии и химии. Идеальное знание химии и английского продемонстрировал ученик новоуральской гимназии. В целом в копилке обоих городов по семь стобалльников.

Ученику из первоуральской школы №9, получившему максимальные результаты по физике и химии, не хватило всего четырех баллов до 300 – его работа по профильной математике оценена на 96 баллов. А в первоуральской школе №7 одиннадцатиклассник получил высший балл по информатике и информационно-коммуникационным технологиям. В Ревде в этом году четыре стобалльника. При этом выпускница школы №3 получила 100 баллов и по физике, и профильной математике. В Артемовском по русскому языку 100 баллов набрали выпускники трех школ, один из них также безошибочно написал работу и по обществознанию.

В Тавде на ЕГЭ отличились ученицы двух школ: № 7 и № 8. Одна из них, Анастасия Силачева, получившая 100 баллов по литературе, все 11 лет учебы была круглой отличницей. Школьница ежегодно участвовала в муниципальных олимпиадах. Ее личных рекорд – участие в олимпиадах по 14 предметам, в восьми из которых она стала призером. В этом учебном году выпускница стала победителем регионального этапа Всероссийской олимпиады школьников по обществознанию. Как рассказала Анастасия, она планирует связать свою жизнь с журналистикой, поэтому подала документы на журфак в УрФУ имени Б.Н. Ельцина и в МГУ имени М.В. Ломоносова.

Нижнем Тагиле по результатам ЕГЭ 16 выпускников-стобалльников, четыре – в Сухом Логу, три – в Верхней Салде. По два высших результата в копилках школ Алапаевска, Асбеста, Березовского, Верхней Пышмы и Заречного. По одному стобалльнику насчитывается в Алапаевском районе, Верхотурье, Карпинске, Краснотурьинске, Невьянске, Рефтинском городском округе, Среднеуральске, Кушве, Ирбиту, Североуральске и Туринске.

Минимальное количество баллов | Приемная комиссия УГНТУ

Минимальное количество баллов по результатам ЕГЭ и вступительных испытаний в ФГБОУ ВО УГНТУ в 2022 году

Максимальное количество баллов и минимальное количество баллов по результатам ЕГЭ и вступительных испытаний, проводимых УГНТУ самостоятельно, подтверждающее успешное прохождение вступительных испытаний по общеобразовательным предметам, дополнительным вступительным испытаниям, а так же вступительным испытаниям на базе профессионального образования, входящим в перечень вступительных испытаний приприеме на обучение в ФГБОУ ВО «УГНТУ» по программам бакалавриата и специалитета на 2022/2023 учебный год:

Вступительное испытание	Минимальное количество баллов	Максимальное количество баллов
Математика	39	100
Русский язык	40	100
Физика	39	100
Химия	39	100
Информатика и ИКТ	44	100
Обществознание	45	100
История	35	100
Иностранный язык	30	100
Литература	40	100
Биология	39	100
География	40	100
ИТН-1	30	100
ИТН-3	26	100
ПИТ	26	100
БИО микробиология и основы биотехнологии	39	100
ОАЭ основы автоматизации и электротехники	39	100
ОБ основы безопасности	39	100
ОК основы коммуникаций	30	100
ОНД основы нефтегазового дела	39	100
ОНХ органическая и неорганическая химия	39	100
ОП основы правоведения	35	100
ОПИ основы прикладной информатики	44	100
ОС основы социальной деятельности	40	100
ОСГ основы социально-гуманитарных знаний	30	100
ОСД основы строительного дела	39	100
ОТГ основы деятельности в индустрии туризма и гостеприимства	30	100
ОХТ основы химической технологии	39	100
ОЭ основы экономики	30	100
ОИВ основы инженерных вычислений	39	100
ТМ техническая механика	39	100
ТМО технологические машины и оборудование	39	100
ТОА техническое обслуживание автотранспорта	39	100
ОЭР основы экономических расчетов	39	100
ЭТ электро- и теплотехника	39	100
РИК русский язык и культура речи	40	100

ЕГЭ 2017: шкала перевода баллов

Главная » 2016 » Сентябрь » 5 » Шкала перевода баллов ЕГЭ 2017

14:25

Шкала перевода баллов ЕГЭ 2017

ЭТО ШКАЛА 2017-ГО ГОДА. ЧТОБЫ УВИДЕТЬ ШКАЛУ ЕГЭ 2018, НАЖМИТЕ СЮДА

Сколько нужно выполнить заданий, чтобы набрать определённый балл на ЕГЭ? На этот вопрос можно получить ответ с помощью специальной шкалы перевода первичных баллов в тестовые.

В шкале указано соответствие первичных и тестовых баллов.
Первичные баллы – это предварительные баллы до перевода в 100-балльную шкалу (к примеру, по русскому языку за задание №1 можно набрать 2 первичных балла, за задание №2 – 1 первичный балл). Ознакомиться с распределением баллов по заданиям вы можете в этой статье. Первичные баллы переводятся в тестовые баллы.
Тестовые баллы – это конечные баллы после перевода в 100-балльную шкалу, с которыми абитуриенты поступают в вуз. За один предмет можно получить не более 100 тестовых баллов.

Фиолетовым цветом выделены баллы, которых недостаточно, чтобы сдать ЕГЭ.
Красным цветом выделены минимальные баллы, подтверждающие сдачу ЕГЭ.

Для получения аттестата необходимо получить минимум 27 тестовых баллов по профильному уровню математики или 7 баллов по базовому уровню (смотрите таблицу ниже). По русскому языку необходимо набрать 24 тестовых балла, а для поступления в вузы – не менее 36.

Максимальное количество первичных баллов (ЕГЭ 2017):
Русский язык – 57 (0);
Математика – 32 (0);
Обществознание – 62 (0);
Физика – 50 (0);
Биология – 59 (-2);
История – 55 (+2);
Химия – 60 (-4);
Иностранные языки – 100 (0);
Информатика и ИКТ – 35 (0);
Литература – 42 (0);
География – 47 (0).
В скобках указано изменение первичных баллов по сравнению с 2016-м годом. Если изменений нет, то шкала на следующий год не меняется.

Шкала перевода баллов в оценки по математике (базовый уровень) представлена ниже:

Просмотров: 289380 | | Теги: шкала, оценки, ЕГЭ 2017, тестовые баллы, первичные баллы

5 вещей, которые нужно знать – Подготовка к экзамену Каплана

Есть хороший и плохой способ пропустить урок «Введение в биологию» в колледже. Вот хороший способ: полностью пропустить весь курс «Введение в биологию» — сотни студентов, толпящихся в аудитории, крошечная точка профессора, виднеющаяся внизу перед океаном кресел, — получив хороший балл на экзамене Advanced Placement ( АП) Экзамен по биологии. Вот 5 вещей, которые вам нужно знать об экзамене AP по биологии:

Продолжительность экзамена
Экзамен AP по биологии длится три часа и включает 90-минутный раздел с несколькими вариантами ответов (60 вопросов), 10-минутный период чтения и 80-минутный раздел бесплатных ответов (6 вопросов).
Оценка экзамена
Экзамен AP по биологии оценивается по шкале от 1 до 5, где 5 — максимально возможная оценка.
How to Study
Справочник Kaplan по биологии поможет лучше понять, что будет рассматриваться на тесте. Кроме того, Служба образовательного тестирования (ETS) ежегодно публикует список тем, которые будут затронуты на экзамене, а также подробную информацию о том, как будет проверяться каждая тема.
Концепции > Содержание
Помните, что лучше понимать концепции, чем пытаться запомнить факты.Полное понимание понятий, охватываемых вашим курсом биологии AP, поможет вам с тестом в целом.
Готовьтесь эффективно
Перечитывать учебник и конспекты не всегда достаточно. Оцените сильные и слабые стороны своего теста и потренируйтесь перед экзаменом. Чем лучше вы подготовитесь, тем увереннее вы будете чувствовать себя в день экзамена.

Что проверяется на экзамене AP по биологии?

Экзамены Advanced Placement существуют уже полвека.Хотя формат и содержание с годами изменились, основная цель программы AP остается прежней: дать учащимся старших классов шанс получить зачет в колледже или получить дополнительное место. Для этого студенту необходимо сделать две вещи:

Найти колледж, который принимает баллы AP
Достаточно хорошо сдать экзамен

Первая часть проста, потому что большинство колледжей принимают баллы AP в той или иной форме. Вторая часть требует немного больше усилий. Если вы усердно работали весь год над курсовой работой, вы заложили основу.Следующий шаг – знакомство с тестом.

Две основные цели Совета колледжей: (1) помочь учащимся разработать концептуальную основу современной биологии и (2) помочь учащимся понять науку как процесс. С этой целью курс AP Biology предназначен для того, чтобы познакомить студента с четырьмя основными идеями.

Эти четыре большие идеи называются эволюцией, клеточными процессами, генетикой и передачей информации, а также взаимодействием соответственно.Четыре большие идеи охватывают основные принципы, теории и научные процессы, которыми руководствуются при изучении жизни. Каждая из этих больших идей разбита на устойчивые понимания и цели обучения, которые помогут вам систематизировать свои знания.

Этот подход к научным открытиям основан на размышлении, а не просто на запоминании. Речь идет об изучении концепций и их взаимосвязи, а не только фактов. Из-за этого Совет колледжей уделяет больше внимания темам и концепциям и уделяет меньше внимания конкретным фактам как в курсе AP Biology, так и на экзамене.Сосредоточьтесь на концепциях и синтезе информации из разных концепций, чтобы лучше понять и изучить курс AP Biology и содержание экзамена.

Теперь, когда вы знаете, что входит в тест, давайте поговорим о самом тесте. Экзамен AP Biology состоит из двух разделов, точнее, двух разделов и одного антракта. В разделе I у вас будет 90 минут, чтобы ответить на 60 вопросов с несколькими вариантами ответов, по четыре варианта ответа на каждый. (Однако в зависимости от формы экзамена точное количество вопросов может варьироваться.) Этот раздел оценивается в 50 процентов от вашего общего балла.

После завершения этого раздела будет 10-минутный перерыв. Во время перерыва вы не сможете консультироваться с учителями, другими учениками или учебниками. Кроме того, вы не можете получить доступ к любому электронному или коммуникационному устройству, что означает, что мобильные телефоны, компьютеры и калькуляторы запрещены.

После перерыва рекомендуется 10-минутный «период чтения». Это не означает, что вы можете вытащить свой любимый роман из рюкзака и закончить ту главу, которую вы начали раньше.Вместо этого вам дается 10 минут, чтобы изучить раздел II экзамена, который состоит из двух длинных вопросов со свободным ответом и четырех коротких вопросов со свободным ответом, которые оцениваются в 50 процентов от вашего общего балла. Затем у вас есть 80 минут, чтобы ответить на все эти вопросы. Термин «длинный свободный ответ» означает примерно то же, что и «большой, многошаговый и запутанный». Хотя каждый из двух длинных вопросов с бесплатными ответами стоит значительную сумму и часто разбит на несколько частей, они обычно не охватывают малоизвестную тему.Вместо этого они просят вас интерпретировать и оценивать результаты экспериментов. Один из этих вопросов также потребует от вас построения графика. Это означает, что это меньше зависит от ваших знаний по конкретной теме и более важно, что вы можете продемонстрировать, как подходить к научным данным. Ожидается, что для четырех кратких бесплатных ответов вы объясните или проанализируете научное исследование, выполните концептуальный анализ, выполните анализ модели или визуального представления и выполните анализ данных.Типичным ответом на короткие вопросы со свободным ответом будет длина нескольких предложений до абзаца. У вас есть примерно 22 минуты на каждый из вопросов с длинным ответом и девять минут на каждый из вопросов с коротким ответом.

Как оценивается экзамен AP по биологии?

Баллы AP основаны на количестве правильных ответов на вопросы. За неправильные ответы баллы не снимаются . За неотвеченные вопросы баллы не начисляются. Поэтому вы должны отвечать на каждый вопрос, даже если вам придется угадывать .

По истечении 180 минут тестирования ваш экзамен отправляется на оценку. Часть с множественным выбором обрабатывается машиной, в то время как квалифицированные оценщики — группа, в которую входят учителя биологии и профессора, как действующие, так и бывшие, — оценивают ваши ответы в Разделе II. После бесконечного ожидания ваша общая оценка будет доставлена по почте. (Для получения информации об отчетах о срочных оценках и других вариантах оценивания посетите веб-сайт Collegeboard.com или обратитесь к своему координатору программы AP.)

Все экзамены ap оцениваются по шкале от 1 до 5, с 5 — самая высокая:

5
4	хорошо квалифицированные
3	квалификации
2	Возможна квалификация
1	Нет рекомендаций

Некоторые колледжи засчитывают вам балл 3 или выше, но гораздо безопаснее получить 4 или 5.Если у вас есть представление о том, куда вы будете подавать заявление в колледж, посетите веб-сайты школ или позвоните в приемные комиссии, чтобы узнать их особые правила в отношении баллов AP.

Вы можете зарегистрироваться на экзамен, связавшись со своим школьным консультантом или координатором AP. Если ваша школа не проводит экзамен, свяжитесь с Advanced Placement Program, чтобы получить список школ в вашем районе, которые проводят экзамен. На момент публикации этой книги плата за каждый экзамен AP составляет 91 доллар (121 доллар в школах за пределами США).Для студентов с острой финансовой потребностью College Board предлагает скидку в размере 29 долларов США. Кроме того, большинство штатов предлагают субсидии на экзамены, чтобы полностью или частично покрыть оставшиеся расходы для отвечающих требованиям студентов. Чтобы узнать о других источниках финансовой помощи, обратитесь к своему координатору AP.

Для получения дополнительной информации обо всем, что связано с AP, обращайтесь в программу Advanced Placement Program:

Телефон: (888) 225-5427 или (212) 632-1780
Электронная почта: [email protected]
Веб-сайт: https://apstudent. collegeboard.орг/дом

Biology OnLine — инструменты

Основание для классификации

При подсчете общей оценки по этому курсу используются три основных компонента:

промежуточный экзамен в
Биология — OnLine
будет составлять одну треть (33%) общей оценки.
выпускной экзамен в
Биология — онлайн
засчитывается за одну треть (33%) общей оценки.
Отдельный лабораторный компонент курса будет составлять одну треть (33%) общей оценки.

Вам следует немедленно проконсультироваться со своим лаборантом и узнать, как он/она собирается вас проверять и на каком основании будет выставлена лабораторная оценка.

Откуда берутся баллы

Один балл или доля балла (0,5) присуждается за все правильные ответы на вопросы с несколькими вариантами ответов как на промежуточных, так и на итоговых экзаменах.
баллы («ноль») не начисляются за неправильный, неполный или отсутствующий ответ.
в большинстве случаев максимальное количество баллов 30 — 34 будет начислено за правильные ответы в части экзамена с множественным выбором, однако …
… баллы будут вычтены из этой оценки, если инструкции не будут выполняться точно, правильно или полностью.
максимум 60 — 68 балла можно получить из разделов с несколькими вариантами ответов промежуточного и итогового экзаменов, если оба балла суммируются.

Преподаватели лаборатории присуждают максимум 33 баллов за успешную работу в своей части курса.

Очки исследования

В дополнение к баллам, присуждаемым за правильные ответы на части экзамена с несколькими вариантами ответов, баллы «исследования» будут присуждаться за успешные ответы на исследовательские исследования и успешные ответы на концептуальные вопросы.

Общее количество баллов, присуждаемых за эту часть теста/курса, зависит от обстоятельств, однако обычно:

одна полная точка (1.0) или полбалла (0,5) будет присуждаться за каждый правильный ответ в исследовательской части курса.
один полный балл (1.0), половина балла (0.5) будет присуждаться за каждый правильный ответ на концептуальные вопросы курса.
обычно максимум 8 баллов будет начислено за каждый экзамен. (Однако это может варьироваться в зависимости от того, что запрашивается или требуется).

Ведение счета

Преподаватели лаборатории выставляют окончательные итоговые оценки за этот курс.

Баллы и общее количество баллов по каждому из промежуточных и выпускных экзаменов будут предоставлены этим инструкторам для включения в общую оценку за курс.

Любые вопросы, касающиеся вашей успеваемости по курсу, следует задавать лаборанту своевременно и до того, как окончательные оценки будут отправлены в колледж.

Буквенные оценки

Бруклинский колледж и факультет биологии используют побуквенную систему оценок, в которой баллы, набранные за различные части курса, суммируются, а затем преобразуются в букву (A, B, C, D и F).

Следующая таблица предназначена только для ознакомления: фактическое преобразование может быть изменено отделом, руководителем курса или преподавателем.

Очки набрано	Письмо класс
96-100+	А+
91-96	А
88-90	А-
85-87	Б+
81-84	Б
78-80	Б-
75-77	С+
71-74	С
68-70	С-
65-67	Д+
60-64	Д
55-59	Д-
0-55	Ф

Линия наилучшего соответствия (метод глазного яблока)

Линия наилучшего соответствия – это прямая линия, проведенная через максимальное количество точек на график рассеяния уравновешивание примерно равного количества точек выше и ниже линии.

Он используется для изучения характера связи между двумя переменными.

Линия наилучшего соответствия на приведенном выше графике рассеяния поднимается слева направо; значит, переменные имеют положительный корреляция .

Здесь линия наилучшего соответствия опускается слева направо, поэтому переменные имеют отрицательную корреляцию.

Пример 1:

Нарисуйте линию, наиболее подходящую для данного графика рассеяния.

Решение:

Проведите линию через максимальное количество точек, уравновешивая примерно равное количество точек над и под линией.

Пример 2:

Нарисуйте линию, наиболее подходящую для данного графика рассеяния.

Возраст человека (в годах) ( Икс )	Годовой доход (в $)( у )
32	75000
40	110000
35
36	50000
37	45000
39	60000
34	51000
39	60000
41	40000
45	100000
47	65000
49	68000
53	105000
55	85000
43	80000
44	55000
50	85000

Решение:

Укажите возраст в Икс -ось и доход в у -ось и отметьте точки.

Проведите линию через максимальное количество точек, уравновешивая примерно равное количество точек выше и ниже линии.

[Студенты, готовящиеся стать учителями биологии — контролируемое испытание II фазы (NCT01567267)]

Задний план: Потребители все чаще требуют участия в принятии решений в области здравоохранения, что описывается концепцией совместного принятия решений.Чтобы это произошло, пациент должен быть в состоянии критически оценить предоставленную медицинскую информацию, что называется критической грамотностью в отношении здоровья. Критической медицинской грамотности можно научить пациентов в самом начале их заболевания, чтобы они могли получить информацию о вмешательствах и альтернативах. Однако для первичной профилактики распространенных заболеваний, таких как артериальная гипертензия или сахарный диабет, необходимо дать возможность потребителям критически оценивать медицинскую информацию, поскольку эта информация постоянно представлена в средствах массовой информации. Это может быть достигнуто с помощью образовательных интервенционных программ в школе.

Методы: Исследование было разработано как проспективное контролируемое испытание со студентами, готовящимися стать преподавателями биологии в Зигенском университете (Германия). Группа вмешательства получила краткосрочное образовательное вмешательство (24 единицы) по биологии человека, основанное на принципах доказательной медицины (ДМ) и надлежащей научной практики (GSP) в сочетании с элементами проблемного обучения.Контрольная группа получила кратковременное вмешательство в биологию человека равной продолжительности, но без элементов ЭбМ и ГСП. Знания и навыки оценивались с помощью утвержденных анкет и тематических исследований в ходе до-, промежуточного и пост-интервенционного тестирования в обеих группах. Кроме того, учителя биологии в группе вмешательства также запланировали и провели одночасовое учебное занятие, основанное на решении задач, со старшеклассниками, которое оценивалось с помощью видео.

Результаты: Расширение знаний (7.9±3,8 балла против 2,7±2,5 балла, p≤0,001) и навыки оценки (24,1±6,7 балла против 14,6±6,3, p≤0,001) после вмешательства были релевантными и значимыми по сравнению с исходными результатами, а также по сравнению с контролем группа, не показавшая существенного прогресса в знаниях (3,9±2,4 балла против 2,7±1,7) и навыках оценки (16,2±5,9 балла против 14,4±5,6). Все участники интервенционной группы сдали как подготовку, так и проведение своего проблемного занятия со старшеклассниками не менее чем на 50 % от максимального количества баллов.Удовлетворенность студентов, готовящихся стать учителями биологии (средний балл 2 [хорошо] по немецкой системе оценок) и студентов (89 % студентов согласились, что это интересный метод) была высокой в группе вмешательства.

Обсуждение/заключение: Это предварительное исследование показало соответствующий рост знаний об EbM и навыков критической оценки интервенционных исследований. Участвующие учащиеся смогли провести проблемные учебные занятия для старшеклассников по принципам EbM и GSP. Результаты оправдывают более крупное рандомизированное контролируемое исследование для оценки как эффектов, так и применимости к различным школьным условиям.

Колледж биологических наук — Требования к бакалавриату на 2021–2022 годы

Эти требования к каталогу начинаются с 2021–2022 учебного года. Информацию за предыдущие годы можно найти здесь.

Все студенты Колледжа биологических наук должны соответствовать следующим требованиям колледжа в дополнение к требованиям университета и

Общеобразовательным требованиям Общего каталога Калифорнийского университета в Дэвисе.

Требования к устройству

Всего единиц. Выполните не менее 180 юнитов с учетом перечисленных ниже ограничений кредита. Ни один студент не может превысить 225 единиц в своей академической карьере без одобрения декана. Единицы, полученные на экзаменах Advanced Placement и International Baccalaureate, не учитываются в этом ограничении в 225 единиц. Набрав 200 единиц, студент должен подать академический выпускной план и петицию о превышении количества единиц в OASIS.

Подразделения высшего дивизиона. Завершить 64 отряда высшего дивизиона.

Ограничения кредита единицы

Пройдено/не пройдено Единицы. Все курсы, используемые для удовлетворения основных требований, должны быть пройдены на основе буквенных оценок, за исключением случаев, когда курсы предлагаются только по принципу «сдал/не сдал».Академический сенат ограничивает общее количество курсов с оценкой P, включая единицы, полученные на курсах с оценкой «только P/NP», до одной трети единиц, пройденных в кампусе Калифорнийского университета в Дэвисе.
Физическое воспитание. Максимум 6 единиц физического воспитания (PHE) 001, 006 и аналогичных курсов физической активности, включая переносную работу.
Передача работ. Максимум 105 кредитных единиц, полученных в двухгодичных учебных заведениях (общественный колледж).
Высшие курсы. Единицы из курсов серии 200 (за исключением курса 299) могут применяться к минимальному требованию высшего дивизиона с 64 единицами и / или в качестве замены курсов бакалавриата по специальности при следующих условиях:
- Студенты должны получить письменное разрешение от преподавателя курса и старшего советника по своей специальности.
- Главный консультант подтвердит, что студенты имеют минимальный средний балл 3.400 по специальности на момент регистрации на курс.
Профессиональные и педагогические курсы. Максимум 9 единиц в курсах с номерами 300–399 и 400–499. Эти единицы не могут быть применены к требованию высшего дивизиона из 64 единиц.
Верхний дивизион. Перед поступлением на курсы 192, 194H и 199 необходимо пройти 84 модуля, чтобы получить степень и зачет высшего дивизиона.
Специальное исследование. Не более 5 единиц в четверть спецкурсов (099, 194Н, 199).
Нестандартные курсы. Максимум 20 единиц нестандартных курсов, включая переводную работу.* Нестандартные курсы определяются здесь как репетиторство, стажировка, исследование, научная конференция, исследования с отличием и аналогичные мероприятия курса. Некоторыми примерами этих курсов являются, помимо прочего, курсы с номерами 090C, 091, 092, 092C, 097T, 097TC, 099, 189, 190C, 191, 192, 192C, 193, 194H, 197T, 197TC, 199 и т. д. , Курсы с номерами 098 или 198 не включены в это ограничение в 20 единиц.
Существуют дополнительные ограничения единиц кредита на репетиторство и стажировку.
- Репетиторство. Максимум 3 единицы обучения, включая, помимо прочего, 097T, 197T, 097TC и 197TC.
- Стажировка. Максимум 6 единиц стажировки, включая, помимо прочего, 092, 192, 92C, 192C.

* Конкретные исключения из этих ограничений могут быть предоставлены Комитетом по заявлениям студентов на основании уникальности опыта и его соответствия образовательным целям заявителя.

Кредит для курсов Open Campus (одновременных)

Студенты могут подать заявку на зачет курсов, пройденных в рамках программы Open Campus (Concurrent) через расширение UC Davis Extension в соответствии с требованием степени бакалавра из 180 единиц.Оценочные баллы, полученные при зачислении на курсы Open Campus, будут учитываться при расчете среднего балла UC учащегося после его/ее поступления или повторного приема в статус обычного студента UC Davis. Однако заработанные единицы не соответствуют требованиям проживания в университете. Студенты, зарегистрированные в Калифорнийском университете в Дэвисе, не могут записываться на курсы Open Campus.

Резиденция

Соответствовать требованиям проживания в университете. Нет дополнительных требований к проживанию в колледже.

Стипендия

Учащиеся должны получить как минимум 2 балла.000 GPA для всех курсов, необходимых по их специальности. Студенты также должны получить средний балл 2000 по всем предметам углубленного изучения, необходимым для их специальности. Студенты, которые не могут поддерживать средний балл 2.000 по предметам, необходимым для их специальности, в течение двух кварталов подряд, могут быть обязаны отказаться от специальности.

Повторные курсы. Учащиеся могут один раз повторить курсы, за которые они получили оценку D+ или ниже. Чтобы повторить курс более одного раза, учащиеся должны отправить петицию о многократном повторении в OASIS для рассмотрения до зачисления на курс.
Вариант оценки «сдано/не сдано». Все курсы, используемые для удовлетворения основных требований, должны быть пройдены на основе буквенных оценок, за исключением случаев, когда курсы предлагаются только по принципу «сдал/не сдал».

Состав на английском языке

Требование английского языка может быть выполнено одним из двух способов:

Завершение 8 разделов, включая 4 раздела высшего уровня, на курсах английского языка с оценкой не ниже C- или Passed из следующего списка: Сравнительная литература 001, 002, 003, 004, английский язык 003, индейские исследования 005, университет Написание программы 001, 001V, 001Y, 048, 049, 101, 101V, 101Y, серии 102 или серии 104.
ИЛИ
Сдача экзамена на сочинение по английскому языку, проводимого университетской программой письма, после получения 70 кредитов на получение степени. Этот экзамен не дает кредита. Студенты, заинтересованные в изучении медицинских наук, должны проконсультироваться в консультационном офисе медицинских профессий или в Центре академического успеха биологии, прежде чем выбрать этот вариант.

Экзамен по английскому языку. Бесплатный экзамен без модулей обычно проводится по субботам в октябре, январе и апреле.Конкретные даты см. на http://writing.ucdavis.edu/compexam/.

Если учащиеся решат сдать этот пробный экзамен, им настоятельно рекомендуется сделать это на первом курсе. Зарегистрируйтесь для участия в экзамене по сочинению английского языка на http://writing.ucdavis.edu/compexam/ с понедельника, предшествующего дате экзамена, до полудня пятницы или до тех пор, пока не останется свободных мест. Требуется форма экзамена по композиции AWPE/Upper Division, которую можно приобрести в книжном магазине Калифорнийского университета в Дэвисе. Студентам с ограниченными возможностями рекомендуется связаться со Студенческим центром инвалидов по телефону 530-752-3184 и Программой письма университета по телефону 530-752-6283 не менее чем за две недели до даты экзамена, чтобы договориться об условиях проживания.Летом экзамены не проводятся.

Дополнительные требования бакалавра гуманитарных наук

степени бакалавра гуманитарных наук доступны в области биологических наук; Эволюция, экология и биоразнообразие; микробиология; и биология растений. Эти степени предлагают студентам возможность расширить свое образование, изучая строгую специальность в области наук о жизни. Кандидаты на получение степени бакалавра искусств должны выполнить два дополнительных требования.

Иностранный язык . Требование может быть выполнено одним из трех способов:

Завершить с проходными баллами 15 четвертей курсовой работы на уровне колледжа или ее эквивалент на одном языке.
Набрать минимальный балл, установленный Комитетом по учебной программе бакалавриата и образовательной политике, на экзамене по иностранному языку, проводимом вступительной экзаменационной комиссией колледжа, который может быть сдан в любое время в течение обучения учащегося в старшей школе, или любом другом тесте успеваемости, утвержденном Комитет по учебной программе бакалавриата и образовательной политике.
Зачисление на уровень выше 15 единиц на вступительном/квалификационном экзамене, предлагаемом одним из факультетов иностранных языков Университета.

Требования к ширине. Удовлетворение требований к общему образованию кампуса (или IGETC для переведенных студентов), действующих осенью 2011 года, будет соответствовать требованию о широте.

Объявление основных/незаявленных наук о жизни

Студенты должны объявить специальность на 90 единиц. Регистрация студента будет приостановлена, если он все еще не задекларирован после завершения 90 единиц UC Davis.

Все изменения специальности и колледжа должны быть завершены до начала студенческой четверти выпуска.

Студенты, зачисленные на специальность, администрируемую Колледжем биологических наук, и студенты, не заявленные в области наук о жизни, обращаются к академическому консультанту в Центре академического успеха биологии для получения рекомендаций по своей специальности, университету, общему образованию и академическому консультированию в колледже. Мастер-консультанты также доступны в отделе, где находится их специальность, как указано в каталоге, или в Центре академического успеха биологии.

Проверка степени

Студентам рекомендуется встречаться со своим научным руководителем не реже одного раза в год, чтобы гарантировать своевременный выпуск.Студентам настоятельно рекомендуется проконсультироваться с научным руководителем Центра академического успеха биологии на следующих этапах их академической карьеры:

Первокурсник Обязательно Консультирование переводных студентов в течение первых двух четвертей их пребывания в кампусе Дэвиса (обязательно).
До накопления 90 ед.
До накопления 135 ед.
Кроме того, если вы проходите курсы, после прохождения которых общее количество ваших единиц превысит 200 единиц, и вы намерены зарегистрироваться на следующий квартал, вы должны представить своему консультанту план, который приведет к выпуску в пределах 225 единиц.Если план предполагает регистрацию после того, как вы накопите 225 единиц, план должен быть представлен на утверждение декану.

Изменения требований к степени или права на каталог

Время от времени факультет вносит изменения в требования, которым должны соответствовать студенты, чтобы получить степень бакалавра. Чтобы вас не наказали изменения, которые могут пойти вам в ущерб, и чтобы вы получили пользу от изменений, которые помогут вам выполнить требования для получения степени, политика колледжа заключается в том, что вы можете выбрать выполнение требований университета и колледжа (см. Требования к образованию), как указано в любом Общем каталоге Калифорнийского университета в Дэвисе, действовавшем на момент вашей регистрации в Калифорнийском университете в Дэвисе.Если вы перевелись в Калифорнийский университет в Дэвисе из местного колледжа, государственного колледжа или другого университета, вы можете следовать требованиям, изложенным в любом Общем каталоге Калифорнийского университета в Дэвисе, действующем либо в течение трех лет, непосредственно предшествующих вашему переводу в Калифорнийский университет в Дэвисе, либо во время вы впервые зарегистрировались в этом учреждении, в зависимости от того, какое из них было самым последним. После того, как вы выбрали год Общего каталога, в соответствии с которым вы хотите, чтобы вас регулировали, вы должны выполнить все требования университета и колледжа, указанные в этом каталоге.

Что касается выполнения ваших основных требований, большинство специальностей в Колледже биологических наук требуют выполнения основных требований степени, действовавших в то время, когда вы официально объявили свою специальность. Однако, поскольку отделы различаются в том, как они решают эти вопросы, проконсультируйтесь со своим научным руководителем BASC, если у вас есть какие-либо вопросы относительно ваших основных требований.

КОСАМ » Отделы » Услуги для студентов » Академическая политика

Все академические правила Auburn можно найти в Интернете в Auburn Bulletin. Мы настоятельно рекомендуем вам прочитать и понять официальную политику. Ниже приведены основные моменты и важные соображения относительно часто используемых академических политик. При принятии решений на основе академической политики проконсультируйтесь с консультантом в деканате. Другие учащиеся могут неправильно понять правила. Свяжитесь с нами, если у вас есть вопросы о том, что политика означает для вашей конкретной ситуации.

Добавление и удаление курсов

Добавление курсов:

Вы можете добавлять курсы в AU Access до пятого (5) дня занятий.
После первого дня необходимо связаться с отделом, предлагающим класс. Только факультеты могут добавлять студентов в классы после первого дня. Консультанты не могут добавлять студентов на курсы.
Департаменты сами устанавливают сроки добавления классов. Некоторые не добавляют после первого дня. Если вы хотите добавить, вы должны сделать это быстро. Никакие классы не могут быть добавлены после пятнадцатого дня.

Курсы сбрасывания:

Во время осеннего и весеннего семестров вы можете отказаться от курса до 15-го учебного дня без записи в стенограмме.В летнем семестре вы можете отказаться от курса до 5-го учебного дня.
С 16-го (или 6-го в летнее время) дня до окончательной даты выпадения вы можете выпасть по любой причине, и в вашем стенограмме будет стоять буква W. W означает, что вы были в курсе, но вышли из него. Хотя вы не хотите, чтобы в вашей стенограмме был шаблон W, один или два в течение вашей карьеры в колледже не должны вызывать беспокойства.
Несмотря на то, что выпадение до даты выпадения не влечет за собой академических штрафов, вы не получите никаких денег обратно, и если вы упадете ниже 12 часов, это может повлиять на вашу финансовую помощь, стипендии или страховку.Пожалуйста, свяжитесь со своей страховой компанией и отделом финансовой помощи Auburn, прежде чем сократить время до 12 часов.
Перед датой сброса реалистично оценивайте свои шансы на получение желаемой оценки за курс. Бросить может быть лучшей идеей.
Кроме того, обязательно проверьте свое расписание и убедитесь, что вы зарегистрированы только на те курсы, которые планируете закончить. Вы несете ответственность за постоянное знание своего статуса регистрации.
После окончательной даты отказа вы не можете отказаться от курса, за исключением самых смягчающих обстоятельств, при наличии документации и разрешения деканата.Пожалуйста, не подавайте прошение о переводе в деканат, если вы не пережили серьезное заболевание, болезнь или смерть ближайших родственников или что-то подобное.
Вы НЕ МОЖЕТЕ отказаться от курса после установленной даты, потому что вы не прошли курс или не нуждаетесь в нем. Большинство студентов, стремящихся бросить занятия с опозданием, хотят сделать это только для того, чтобы не получить плохую оценку. Это не будет одобрено.
Даже если ваш запрос на исключение будет одобрен, если вы не пройдете курс на момент исключения, ваш преподаватель может назначить оценку WF, которая появится в вашей стенограмме и будет рассчитываться в вашем среднем балле как F.

[ Вернуться к началу ]

Курсовые нагрузки и перегрузки

Полная нагрузка курса составляет 12 часов в осенний, весенний и летний семестры.

Максимальная нагрузка для студентов по программам бакалавриата составляет 18 часов в осенний и весенний семестры. Для летних семестров максимальная нагрузка составляет 7 семестровых часов в течение 5-недельных сессий и 14 часов в течение 10-недельной сессии или любой комбинации летних сессий.

Максимальная нагрузка может быть превышена при следующих обстоятельствах:

С одобрения декана вы можете запланировать перегрузки, не превышающие 20 часов в течение семестра, 15 часов в течение 10-недельных летних семестров или 9 часов в течение 5-недельной сессии.
Чтобы иметь право на участие, вы должны сдать все попытки работы и получить средний балл 2,5 или выше в течение последнего семестра проживания в Обернском университете, в котором они отработали 15 или более часов (10 или более за последнее лето).

Студенты, желающие выдержать перегрузку, должны прийти в деканат и запросить перегрузку.

[ Вернуться к началу ]

Уход со всех курсов

Если вы хотите отказаться от всех своих курсов в любом семестре до окончательной даты отказа, вы можете отказаться от всех своих курсов через AU Access.После этой даты необходимо прийти в деканат и заполнить заявление об увольнении. Вы можете уйти в отставку в любой момент в течение семестра.

Увольняясь с занятий на семестр, вы не увольняетесь из Университета. Если вы планируете взять отпуск на семестр, а затем снова посетить курсы, вы зарегистрируетесь, как обычно, на следующий семестр в Оберне. Если вы уезжаете из Оберна более чем на год, обратитесь в приемную комиссию, чтобы ваша запись была подготовлена для вашей следующей регистрации.

Академические последствия отставки

Если вы уйдете в отставку до окончательной даты выпадения, академических штрафов не будет. Однако, если вы уйдете в отставку после этого, применяются особые правила.

Ваши преподаватели должны сообщать буквенные оценки (A, B, C, D, F) на день вашего ухода. Они не могут сообщать о W или WF.
Если при увольнении вы не выполнили более 50 % курсовой работы, эти оценки будут размещены в ваших стенограммах как WF и учтены в вашем общем среднем балле.
Если вы находитесь под академическим предупреждением и уходите в отставку после окончательной даты исключения, вы будете отстранены от занятий, если заявленные оценки привели к вашему отстранению.

Финансовые последствия увольнения

Если вы уплатили сборы и уволились до первого дня занятий, все сборы будут возвращены.
Во время осеннего и весеннего семестров, если увольнение происходит в течение первых 15 дней занятий, все сборы, кроме суммы в размере 100 долларов плюс любые штрафы за просрочку платежа, будут возвращены.
В течение летнего семестра, если увольнение происходит в течение первых 5 дней занятий, все сборы, кроме суммы в размере 100 долларов плюс любые штрафы за просрочку платежа, будут возвращены.
В случае отставки, произошедшей через 15 дней (или 5 дней в летнем семестре) занятий, возврат средств не производится, за исключением случаев, когда отказ вызван болезнью (требуется заключение врача) или призывом на военную службу (требуется копия приказа об активации). Любой возврат пропорционально. В зависимости от даты увольнения вы можете не получить возмещение.
Сборы не возвращаются, если вы отстранены от занятий по дисциплинарным причинам.
Если у вас есть стипендии, гранты или ссуды, обратитесь в Управление финансовой помощи студентам перед уходом в отставку, чтобы узнать, как отставка повлияет на ваш статус помощи.

В экстренных случаях

Если вы должны уйти в отставку по медицинским или семейным обстоятельствам, деканат может помочь вам (или вашей семье) с оформлением документов, необходимых для увольнения. Пожалуйста, свяжитесь с нашим офисом, 334-844-4269, как можно скорее, чтобы начать процесс.

[ Вернуться к началу ]

ЗАЗОР

Политика корректировки оценок (GAP) может оказать большую помощь учащимся, испытывающим серьезные трудности в учебе. Однако в кампусе распространяется много дезинформации о GAP. Ниже приведены основные сведения о политике и наши рекомендации по ее использованию.

Вы можете использовать GAP максимум 3 раза для классов D, F, FA или U
Оценки выводятся из расчета вашего общего среднего балла.
Первоначальные оценки по-прежнему отображаются в вашей стенограмме.
Если курс необходим для получения диплома, вы должны повторить его в Оберне. Если курс не требуется, повторять его не нужно.

Несмотря на преимущества использования GAP при определенных обстоятельствах, для среднего студента Оберна от GAP мало толку.

Скорректированные средние баллы не признаются профессиональными или аспирантскими учебными заведениями. Если вы подаете заявление в эти школы, вы должны указать все оценки, включая оценки с пробелами, в свой общий средний балл.
Общества чести, дипломы с отличием, стипендии COSAM и определенные программы или специальности (за исключением COSAM) не учитывают пробелы в оценках. Весь объем вашей работы в Auburn определяет право на участие в этих программах.

COSAM рекомендует использовать GAP в следующих случаях:

Это поможет вам избежать приостановки.
Это поможет вам сохранить финансовую помощь.
Это позволит вам перейти на другую специальность или пройти определенные курсы в Оберне.

Мы НЕ рекомендуем использовать GAP, когда:

Вы сделали D и еще не повторили курс. В общем, у вас есть кредит на курс, который вы потеряете, когда сделаете разрыв.
Вы хотите вступить или стать сотрудником организации с минимальным средним баллом. Эти группы имеют минимальный средний балл, чтобы побудить вас взять под контроль свою академическую жизнь, прежде чем брать на себя обязательство проводить время вне учебы. Ваша академическая карьера должна быть вашим приоритетом номер один.

Наконец, хотя программа GAP дает второй шанс избежать отстранения от занятий, она не заменяет хорошие академические привычки. Учащимся, получившим академическое предупреждение, необходимо пересмотреть свои учебные привычки, навыки сдачи тестов, выбор специальности и другие факторы, влияющие на академическую успеваемость. У Оберна есть много помощи для студентов, попавших в беду. Для получения дополнительной информации обратитесь в консультационный офис COSAM (334-844-4269) или в службу академической поддержки (334-844-5972).

[ Вернуться к началу ]

Академическое предупреждение и отстранение

Академическое предупреждение

Вы получаете академическое предупреждение каждый раз, когда ваш средний балл меньше 2.0. Это означает, что вы рискуете быть отстраненным после следующего срока. Вам нужно предпринять шаги сейчас, чтобы улучшить свои академические привычки. Ваш консультант и отдел академической поддержки могут помочь. Учащиеся, получившие академическое предупреждение, часто допускают ошибки, которые приводят к отстранению от занятий. См. список распространенных ошибок и наши рекомендации, как их избежать.

Подвеска

Если вы находитесь под академическим предупреждением, вы будете отстранены от занятий в конце любого семестра, если вы выполните оба следующих условия:

Ваш средний балл за семестр меньше 2.2.
Ваш общий средний балл меньше минимального для вашей классификации

Требования к минимальному среднему баллу основаны на вашей классификации в конце семестра.

Первокурсник должен иметь общий средний балл 1,5
Второкурсники должны иметь 1.8
Юниоры должны иметь 1.9
Старшие должны иметь 1,97

Первое отстранение на 1 семестр, 2-е отстранение на 2 семестра и 3-е отстранение от исключения из Оберна.Лето не считается семестром для отстранения. Учащиеся могут подать апелляцию о досрочном возвращении после отстранения, но для этого они должны соответствовать некоторым требованиям. Если вы хотите подать апелляцию, как можно скорее обратитесь к своему научному руководителю.

Вы не получите кредит в Auburn за курсы, которые вы посещаете в других школах, пока вы отстранены от Auburn.

Вы не можете уйти из школы во избежание исключения. Если вы уволитесь (бросите все свои курсы) после середины семестра и в настоящее время находитесь на академическом предупреждении, вы все равно можете быть отстранены от занятий.Пожалуйста, обратитесь к своему научному руководителю, чтобы обсудить вашу индивидуальную ситуацию и возможные последствия отставки.

[ Вернуться к началу ]

Прохождение курсов в другом учреждении

Переходный период

Вы можете посещать курсы в другом учебном заведении в течение лета или любого другого семестра при условии, что вас не отстранят от учебы в Оберне. Чтобы получить баллы за курсы, вы должны заполнить форму временного студента. Подробные инструкции по заполнению формы см. на этом веб-сайте.

Другие важные соображения:

Ваши оценки, полученные в других школах, не повлияют на ваш средний балл Auburn в отношении таких академических действий, как отличие, предупреждение или отстранение.
Однако ваши оценки из других школ БУДУТ сообщены профессиональным школам, аспирантам, работодателям или всем, кто увидит ваши стенограммы. Ваши оценки всегда важны.
Вы не можете проходить курсы в другой школе, которые вы пропустили в Оберне.
Тщательно продумайте, где вы планируете проходить особенно важные курсы, например те, которые важны для вступительных экзаменов в профессиональные школы, последовательности, которые вы закончите в Оберне, и базовые курсы.Убедитесь, что вы готовитесь к тому, что должно произойти, а не просто «убираетесь с дороги».

Также см. дополнительную информацию о переходном периоде в разделе «Регистрация и планирование курса»

[ Вернуться к началу ]

Перевод кредита

Если вы переходите из двухлетней школы, максимально допустимое количество часов составляет ½ от общего количества часов, необходимого для получения степени, или 64, в зависимости от того, что меньше. Для большинства степеней COSAM 61 час — это половина степени и, следовательно, максимальное количество часов, которые можно перевести.Вы должны быть осторожны при планировании вашего перевода в Оберн, прежде чем вы достигнете максимально допустимого количества часов.

Академические консультанты вместе с соответствующим отделом несут ответственность за присуждение переводного кредита. Если у вас есть вопросы о том, как ваш кредит был применен к вашей степени, пожалуйста, свяжитесь с вашим научным руководителем.

[ Вернуться к началу ]

Повторение курсов

Вы можете повторить курс, за который вы получили D или F, один раз без разрешения.Для повторения занятия два и более раз у вас должно быть разрешение деканата.
Вам не нужно использовать GAP, чтобы повторить курс.
Если вы не пропустите первую оценку, обе оценки будут использоваться при расчете вашего общего среднего балла.
Вы можете повторить курс, за который вы получили оценку C или выше, только если у вас есть письменное разрешение декана ИЛИ курс обозначен как повторяемый. Обратитесь к своему научному руководителю, если вы хотите получить разрешение декана.
Вы можете получить зачет степени по любому предмету только один раз, если он не обозначен как повторяемый в Auburn Bulletin.

[ Вернуться к началу ]

Изменение основных курсов

Если вы хотите сменить специальность на другую в рамках COSAM, вы можете сделать это в любое время. Вы должны прийти в деканат, чтобы заполнить форму, и мы обработаем изменение и при необходимости назначим нового советника.

Если вы хотите сменить специальность на другую в другой школе или колледже в Оберн, пожалуйста, свяжитесь с этой школой или колледжем, чтобы определить их процедуры.Большинство школ и колледжей имеют свои требования на своих веб-сайтах. Возможно, вам придется подать заявление в эту школу или колледж и быть принятым, прежде чем вы сможете объявить эту специальность. Если вы имеете право на внесение изменений, вы можете сделать это, придя в деканат COSAM, забрав свои академические документы и отправившись с ними в новый колледж или школу.

[ Вернуться к началу ]

Классы

Итоговые проходные баллы: А, превосходно; Б, хорошо; С, приемлемо; Д проходящий; и S, удовлетворительное.Окончательные неудовлетворительные оценки: F, неудовлетворительность; FA, отказ от чрезмерных пропусков; У — неудовлетворительное; и WF, официально исключенные с разрешения студенческого декана, но не прошедшие на момент исключения.

IN может быть назначен по усмотрению инструктора, если вы проходите, но не выполнили всю назначенную работу или сдали все запланированные экзамены.

Для студентов бакалавриата IN рассчитывается как F в среднем балле до тех пор, пока он не будет очищен.
В ВАШУ ответственность входит встреча с инструктором as как можно скорее , чтобы договориться о прохождении IN.
Если вы пропустите выпускной экзамен, вы должны предоставить соответствующую документацию по уважительной причине вашего отсутствия, чтобы иметь возможность наверстать упущенное.
Незавершенные задания, не пройденные в течение 6 месяцев с даты присуждения IN, независимо от того, учитесь вы в школе или нет, станут F в вашем постоянном послужном списке.

Если вы считаете, что оценки были выставлены неправильно, или если какие-либо другие итоговые оценки ошибочны, вам следует обсудить этот вопрос с соответствующим преподавателем.Если изменение оправдано, преподаватель должен получить соответствующую форму изменения класса в офисе своего декана.

[ Вернуться к началу ]

Класс S-U

Оценки S (удовлетворительно) и U (неудовлетворительно) могут быть присвоены только курсам, утвержденным для получения оценок S-U, и курсам, выбранным в соответствии с вариантом S-U. Вариант S-U идеально подходит для студентов, которые хотят пройти курс в качестве факультатива, но не хотят дополнительного давления на этот курс.

Чтобы пройти курс по опции S-U:

Вы должны быть младшим или старшим с минимальным общим средним баллом 2. 5 за не менее 20 часов кредита, заработанных в Auburn
Вы не можете проходить курсы, обязательные для основной учебной программы, или обязательные курсы, определенные вашей учебной программой.
Вы можете заработать в общей сложности 12 кредитов по курсу за один семестр.
Вы получите баллы по выбору за курсы.
Вам не разрешается переходить с оценок S-U на обычные оценки или наоборот после 15-го учебного дня.
Перед тем, как пройти курс, вы должны прийти в деканат и заполнить соответствующую форму.

[ Вернуться к началу ]

Средний балл

Ваш средний балл является важной частью вашей академической карьеры, как в Оберне, так и за его пределами. Есть несколько различных GPA, которые влияют на вас. Вот некоторые из них и как они рассчитываются.

Общий средний балл Оберна: включает всю работу, предпринятую в Оберне (за исключением курсов с пробелами), и используется при определении академического предупреждения, отстранения, поступления на определенные курсы или специальности и окончания учебы. Вы должны иметь общий средний балл Auburn 2.0, чтобы получить высшее образование. Пропущенные оценки включаются в ваш средний балл для перевода на некоторые специальности и при подсчете дипломов с отличием.
Major GPA: это включает в себя вашу лучшую попытку на всех курсах, определенных как часть вашей специальности. Переводные курсы не засчитываются для получения основного среднего балла. Основные курсы выделены жирным шрифтом в бюллетене. Чтобы получить высшее образование, у вас должен быть средний средний балл 2.0. Основные листы GPA онлайн [здесь].
Общий средний балл профессиональной школы: Чтобы рассчитать свой средний балл профессиональной школы, вы должны включить всю работу на уровне колледжа, в Оберне или другой школе, а также любые курсы, которые вы пропустили в Оберне.Профессиональные школы не учитывают этот пробел и требуют, чтобы вы включали эти оценки в свой средний балл для своих целей.
Professional School Science GPA: Ваш средний балл по естественным наукам в профессиональной школе рассчитывается на основе любой оценки (включая оценки с пробелами), которую вы получили по предметам, обозначенным как биология, химия, физика или математика.

Калькулятор среднего балла — Этот калькулятор поможет вам определить, какие оценки потребуются для достижения вашего целевого среднего балла.

Чтобы рассчитать средний балл, умножьте кредит-часы на баллы, чтобы определить баллы качества для каждого класса.(Оценка A дает четыре балла, B — три, C — два, D — один и F — ноль.) Затем разделите общее количество баллов за качество на общее количество кредитных часов, чтобы определить средний балл.

Образец отчета об оценке

Курс	Кредит-часы	Класс	Очки качества
Биология 1020	4	А (4 точки)	16 (4 х 4 = 16)
Английский 1100	3	Б (3 балла)	9 (3 х 3 = 9)
История 1010	3	С (2 балла)	6 (3 х 2 = 6)
Математика 1610	4	С (2 балла)	8 (4 х 2 = 8)
U1000: Опыт Австралии	1	В (3 точки)	3 (1 х 3 = 3)
	Всего 15 часов	42 очка качества (16 + 9 + 6 + 8 + 3 = 42)

42 балла качества разделить на 15 кредитных часов = 2. 8 ГПД

[ Вернуться к началу ]

Список декана

Студенты в течение данного семестра, достигшие среднего балла 3,75 при зачислении не менее 12 или более оцениваемых кредитных часов, помещаются в список декана COSAM. Студентам высылается личное письмо и аттестат из деканата, и эта честь также отмечается в постоянном послужном списке студента.

[ Вернуться к началу ]

Порядок рассмотрения академических жалоб студентов

Студенты Обернского университета имеют доступ к процедуре рассмотрения жалоб, возникших в результате действий преподавателей или администраторов.Учащиеся, желающие подать жалобу, должны ознакомиться со своими вариантами, описанными в Политике рассмотрения академических жалоб студентов.

[ Вернуться к началу ]

Оберн Бюллетень

The Auburn Bulletin — бесценный ресурс и официальный источник академической информации, политики и требований Обернского университета. Полный бюллетень AU доступен онлайн.

[ К началу ]

Последнее обновление: 10.06.2020

Системно-биологический анализ геномов человека указывает на ключевые пути, обуславливающие риск расщепления позвоночника

Значимость

Генетические исследования большинства структурных врожденных дефектов, включая расщепление позвоночника (SB), врожденные пороки сердца и черепно-лицевые аномалии, оказались недостаточными для полногеномного анализа ассоциативные исследования из-за их редкости, генетической гетерогенности, неполной пенетрантности и влияния окружающей среды.Наша стратегия системной биологии для исследования предрасположенности к SB контролирует стратификацию популяции и позволяет избежать большей части предвзятости, присущей поиску генов-кандидатов, которые широко распространены в этой области. Мы изучаем как кодирующие белок, так и некодирующие области целых геномов, чтобы анализировать варианты последовательностей, свернутые по генам или регуляторным областям, и применяем машинное обучение, обогащение генов и анализ путей для выяснения молекулярных путей и генов, способствующих SB человека.

Abstract

Расщепление позвоночника (SB) представляет собой изнурительный врожденный дефект, вызванный множественными взаимодействиями генов и окружающей среды.Хотя SB демонстрирует неменделевское наследование, генетические факторы способствуют примерно 70% случаев. Тем не менее, идентификация человеческих мутаций, связанных с риском SB, является сложной задачей из-за их относительной редкости, генетической гетерогенности, неполной пенетрантности и влияния окружающей среды, которые препятствуют полногеномным исследованиям ассоциаций для нецелевых открытий. Таким образом, генетические исследования SB могут страдать от субструктуры популяции и / или смещения отбора, вызванного типичными поисками генов-кандидатов. Мы сообщаем о популяционном анализе последовательностей всего генома генетической предрасположенности к SB, соответствующего происхождению, с использованием стратегии системной биологии для опроса 298 геномов субъектов случай-контроль (149 пар).Гены, которые были обогащены вероятными разрушающими гены (LGD), редкими вариантами, кодирующими белок, были подвергнуты анализу машинного обучения, чтобы идентифицировать гены, в которых варианты LGD встречаются с разной частотой в случаях по сравнению с контролем, и таким образом различать эти группы. Эти гены с высоким дискриминационным потенциалом для SB значительно обогащают пути, относящиеся к углеродному метаболизму, воспалению, врожденному иммунитету, регуляции цитоскелета и основной регуляции транскрипции, что согласуется с их влиянием на патогенез SB у человека.Кроме того, исследование консервативных некодирующих последовательностей выявило устойчивое обогащение вариантов в регуляторных областях нескольких факторов транскрипции, критических для эмбрионального развития. Эта полногеномная перспектива предлагает эффективный подход к изучению вклада вариантов кодирующих и некодирующих последовательностей в редкие сложные генетические нарушения.

Дефект нервной трубки (ДНТ) spina bifida (SB), относящийся к изнурительным, но выживаемым порокам развития у живорожденных, возникает из-за неудачного закрытия нервной трубки эмбриона.Вместе SB и нежизнеспособная анэнцефалия NTD имеют глобальную распространенность от одного на 3000 до одного на 100 (1). Десятилетия клинических исследований и исследований на животных моделях показали, что SB представляет собой сложное генетическое заболевание, требующее, по крайней мере, одного (и, вероятно, нескольких) из многих генетических изменений или взаимодействий ген-среда для нарушения нейруляции (2, 3). Мутации, вызывающие NTD, были зарегистрированы в более чем 250 генах мыши (4, 5), которые с тех пор разрослись до более чем 400 мутантных генов, перечисленных в настоящее время в базе данных Mouse Genome Informatics, что еще раз подчеркивает сложное генетическое происхождение расстройства.Генетическая наследуемость SB человека или доля случаев, связанных с генетическими изменениями, оценивается в 70% (6).

Прием матерью фолиевой кислоты (витамина B9) в периконцепционный период может снизить частоту возникновения СП у потомства на целых 70% в некоторых популяциях (7⇓–9). Несмотря на кампании по добавлению фолиевой кислоты и обогащение продуктов питания в США с 1998 года, показатели распространенности SB снизились только на 30%, что позволяет предположить, что большая часть пользы от фолиевой кислоты была достигнута.Другие агенты, такие как витамин B12, метионин или инозитол, обещают эффективную профилактику (10). Однако механизмы, с помощью которых эти агенты влияют на возникновение SB, остаются неясными, и, исходя из моделей мышей, ответы на добавки, такие как фолиевая кислота, варьируются в зависимости от генетического контекста (3, 11⇓⇓–14). Несмотря на свою мощь, мышь является несовершенным суррогатом человека по нескольким параметрам, в том числе по межгенным областям, которые значительно отличаются от человеческого генома, с меньшей видовой сохранностью, чем области, кодирующие белок.В настоящее время невозможно идентифицировать генотипы матери и плода, которые указывают на уязвимость к тератогенным препаратам или токсинам, или предсказать, какая профилактическая терапия лучше всего обеспечит здоровые исходы беременности для отдельных пар. Существует острая необходимость в выявлении закономерностей генетической предрасположенности человека к СБ, что может привести к лучшему пониманию индивидуального прогноза, улучшению ухода за детьми, страдающими СБ, и расширению возможностей профилактики врожденных дефектов.

Секвенирование следующего поколения позволяет лучше понять факторы риска распространенных сложных генетических заболеваний, включая диабет II типа (1 из 10 в США) (15), шизофрению (1 из 100) (16, 17) и расстройства аутистического спектра (1 из 59) (18, 19). Тем не менее, менее распространенные сложные генетические нарушения представляют собой особую проблему, поскольку они поражают относительно небольшие и глобально разнообразные популяции [например, в Соединенных Штатах 1 из 3000 для ДНТ, 1 из 700 для орофациальных расщелин (20) и 1 из 140 для врожденных пороков развития. болезни сердца (ИБС) (21)], что требует объединения генетически разнообразных когорт, что может привести к путанице в последующих анализах. Генетические исследования (включая полногеномные ассоциативные исследования, GWAS) более распространенных структурных врожденных дефектов, таких как ИБС, показали, что, хотя варианты последовательности, которые распространены в популяциях людей, вероятно, способствуют врожденным дефектам, они составляют лишь небольшую часть генетических дефектов. риск (21), так что GWAS потребует тысяч испытуемых для выявления распространенных вариантов, повышающих риск структурных врожденных дефектов.Тем не менее, случаи NTD демонстрируют значительное обогащение редкими вариантами (22, 23), что позволяет предположить, что гены, несущие редкие варианты, будут иметь более сильные ассоциации (большие размеры эффекта) и могут быть идентифицированы в меньших когортах. Применяя подход, отличный от GWAS, это многоцентровое исследование SB типа «случай-контроль», в котором проводится комплексный анализ последовательностей всего генома (WGS), соответствующих предкам, с точки зрения системной биологии. Это исследование направлено на выявление путей и биологических функций, которые нарушены при SB, что отражается в их обогащении генами или регуляторными областями, содержащими редкие, вероятно, повреждающие мутации.

Результаты

Мы получили данные WGS от 310 человек, включая 157 случаев SB и 153 контрольных. После скрининга контроля качества, который включал степень секвенирования геномных областей и среднюю глубину охвата (30× для более чем 80% генома), оставшиеся образцы были проанализированы для определения субструктуры популяции и оптимизации пар случай-контроль для минимизации стратификации. . Для этого генетическое происхождение было идентифицировано с использованием модели смешанных примесей, и для дальнейшего анализа были включены только случаи парного совпадения предков и контроли с парным совпадением происхождения (см. Материалы и методы для получения подробной информации).Пропорции примесей выбранных индивидуальных пар показаны на рис. 1 A . Последующие вычисления были проведены для 298 человек, в том числе 149 случаев и 149 недеформированных контролей. Средняя глубина секвенирования образцов была >30× независимо от их происхождения (т. е. венепункция или пятна крови новорожденного) ( Приложение SI , рис. S1). Варианты вызывались с использованием стандартного пайплайна (см. Материалы и методы ).

Рис. 1. Обзор анализа

WGS.( A ) Смешанный состав этнически разнообразной когорты из 149 случаев SB и 149 контролей, соответствующих по происхождению, использованных в анализе. Для краткости девять генофондов были объединены по континентам. ( B ) Стратегия, используемая для опроса данных WGS. ( C ) Доля вариантов, обнаруженных в когорте, по типу.

Десятилетия клинических исследований и исследований на животных моделях лежат в основе консенсуса в отношении того, что редкие варианты, вероятно, приводят к SB (показывают более высокую пенетрантность) чаще, чем обычные, и здесь цитируется лишь несколько примеров (10, 24⇓⇓–27). Среди причин, если общие аллели были основным фактором возникновения SB, это состояние должно было быть более широко распространено в популяции. Однако распространенные варианты не обязательно совпадают с общими фенотипами, и относительно распространенные аллели могут способствовать генетическому риску SB. Поэтому мы использовали несколько смягченное определение редкости, включая для дальнейшего анализа варианты с частотой аллеля (AF) <0,01 в любой популяции из 1000 геномов (28), Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и секвенирования экзома. Project (ESP) (29) и базу данных агрегации геномов (gnomAD) (30).Следовательно, из 41 005 720 вариантов на уровне когорты 22 502 019 вариантов были сохранены для последующего анализа. Не было обнаружено статистически значимой разницы в распределениях вариантов между случаями и контролем (двухсторонний критерий Стьюдента t значение P = 0,7197, Приложение SI , рис. S2). На рис. 1 B показан рабочий процесс для полногеномного анализа, проведенного на образцах, совпадающих по происхождению, о которых сообщается в этой рукописи. На рис. 1 C представлена разбивка различных типов вариантов, обнаруженных в исследуемой когорте.

Анализ вариантов кодирования поддерживает существующую литературу и идентифицирует пути, связанные с воспалением, врожденным иммунитетом и регуляцией цитоскелета.

Ранее мы сообщали о повышенном бремени нерецидивных, частных вариантов с потерей функции в геномах пациентов с ДНТ по сравнению с контрольной группой, что было одинаковым для трех когорт с разным происхождением (22). Здесь мы расширили анализ кодирующих областей, включив в него все редкие варианты, кодирующие белок с вероятным нарушением гена (LGD) (т.т. е., сдвиг кадра, бессмыслица, сращивание донора/акцептора, стоп-прибыль/потеря и ошибочное восприятие, предсказанное как вредное). Таким образом, из 22,5 миллионов редких вариантов в наших случаях и контроле 56 210 соответствовали критериям однонуклеотидных вариантов LGD (SNV) и вставок-делеций (InDels) и были включены в текущий анализ. Не было обнаружено статистически значимой разницы в распределении редких вариантов LGD между случаями и контролем (двухсторонний критерий Стьюдента t значение P = 0,6547, Приложение SI , рис. С2). Традиционные подходы GWAS обычно включают поиск связи между вариантом и расстройством. Однако из-за ограниченного размера выборки это исследование не может провести даже анализ ассоциации редких вариантов, который включает агрегирование эффектов редких вариантов внутри гена. Если предположить, что частоты минорных аллелей (MAF) равны 5%, потребуется более 3000 случаев для достижения статистической значимости на генном уровне при мощности 80% (см. Материалы и методы ). Неудивительно, что тесты на совокупную ассоциацию редких вариантов, такие как SNV-set (Sequence) Kernel Association Test (31), не дали каких-либо статистически значимых результатов на уровне одного гена после множественной коррекции тестирования.

Учитывая сложную генетическую природу SB и его относительно низкую распространенность, подходы системной биологии более подходят для получения статистически значимых результатов после поправки на множественную проверку гипотез. Поскольку редкие (или даже частные) потенциально вредные варианты, обнаруженные в случаях, вероятно, влияют на разные гены в рамках нескольких общих путей или биологических процессов и функций, мы предположили, что подход машинного обучения может помочь сократить пространство геномного поиска. В общей сложности 13 526 генов содержали 56 210 вариантов LGD, идентифицированных в нашей когорте, и эти гены были дополнительно проанализированы, чтобы определить, какие из них позволяют отличить случаи от контроля (т. Е. Обладают высоким дискриминационным потенциалом). Для выполнения этого процесса использовался выбор встроенных функций; таким образом, мы выбрали алгоритм машинного обучения, который точно определял соответствующие гены в процессе обучения. Случайный лес (RF) (32) — метод машинного обучения, в котором используются многочисленные деревья решений — был использован для построения прогностической модели SB с использованием 13 526 генов, которые содержали варианты LGD в качестве входных данных.Наилучшая, наиболее оптимизированная модель была выбрана путем сравнения результатов перекрестной проверки, и, кроме того, для оценки ошибки обобщения было использовано совершенно отдельное подмножество данных (удерживаемый набор данных). Эффективность метода оценивали путем расчета площади под кривой рабочих характеристик приемника (AUROC) (33) (см. «Материалы и методы» ). Выбранная модель RF, которая включала 100 деревьев, смогла достичь AUROC 0,78 на наборе удерживаемых данных, что указывает на то, что модель хорошо работает с новыми, невидимыми данными ( Приложение SI , рис.С3). Список из 439 генов был идентифицирован как релевантный для того, чтобы отличить случаи от контроля с помощью этого метода (набор данных S1). Затем этот список генов использовали для анализа обогащения, чтобы идентифицировать пути, биологические процессы, молекулярные функции и клеточные компоненты, которые были чрезмерно представлены.

Гены были классифицированы по широким категориям аннотаций в качестве обзора затронутых биологических процессов (показано в Приложении SI , рис. S4). Интересно, что из 439 генов с высоким дискриминационным потенциалом между случаями и контролем (т.e., дискриминативные гены SB), девять были дифференциально экспрессированы в предыдущем анализе транскриптома плодов с NTD (34). В этом небольшом исследовании было проведено профилирование транскрипции на основе геномного микрочипа матричной РНК (мРНК), полученной из амниоцитов плода человека, от беременных женщин в возрасте от 17 до 19 недель беременности, включая семь беременностей с ДНТ по сравнению с пятью здоровыми контролями (34) (Таблица 1). Затем мы попытались определить, были ли какие-либо кластеры генов в коре плода («генные модули»), идентифицированные в ранее опубликованном анализе, основанном на данных о последовательности РНК человека в середине беременности (с 14 по 21 недели) (35), были обогащены дискриминативными генами SB (35). см. Материалы и методы ).Мы обнаружили, что кластер экспрессии генов плода человека, названный Уолкером и соавт. «бирюзовым модулем». был единственным из шести модулей, который был значительно обогащен генами с высоким дискриминационным потенциалом в наших случаях SB (скорректированный P <0,02) (рис. 2 A ). Этот бирюзовый модуль был описан (35) как обогащенный специфическими типами клеток мозга или относящимися к мозгу терминами Gene Ontology (GO), включающими митотических предшественников и клеточное деление, и, следовательно, представляет ранний класс предшественников.

Таблица 1.

Гены, обнаруженные в этой стратегии машинного обучения, обладают высоким дискриминационным потенциалом между случаями SB и контролем, которые, как ранее было обнаружено, по-разному экспрессируются в плодных NTD человека по сравнению со здоровыми контрольными амниоцитами

Рис.

Гены с наибольшим потенциалом различать случаи SB и контрольные группы, не относящиеся к SB, и их взаимосвязь в путях. ( A ) Гены с высоким дискриминационным потенциалом для различения случаев SB и контроля значительно обогащают ранний класс предшественников, модуль коэкспрессии генов, идентифицированный в исследовании транскриптома WGCNA коры головного мозга человека в середине беременности (35).Модули, наиболее обогащенные редкими вариантами, обнаруженными у людей с задержкой развития (DD, модуль нейронной регуляции) или расстройствами аутистического спектра (ASD, модули нейронной регуляции и нейроповедения) (Walker et al.), отличаются от SB (это исследование, ранние нейронные модуль пролиферации предшественников). ( B ) Пути, связанные с иммунитетом, обогащены генами, которые содержат мутации LGD в случаях SB и влияют на интерфероновое плечо пути HSV-1. ( C ) Гены риска SB влияют на регуляцию цитоскелета.Гены, обогащенные вариантами LGD, в случаях SB нарушают передачу сигналов RhoGDI и актин-миозиновые компоненты цитоскелета. Красные звезды в B и C указывают на гены, обогащенные LGD.

В общей сложности 20 соответствующих путей были чрезмерно представлены в генах, что потенциально позволяло различать случаи SB и контрольную группу (таблица 2). Важно отметить, что наибольшее значение имели пути, связанные с центральным метаболизмом (Метаболизм углерода и Транспорт и метаболизм кобаламина, скорректированное значение P <0.001). Обогащенные вариантами гены в этих путях предполагают метаболизм липидов (жирных кислот) и глюкозы как аспекты, наиболее затронутые в нашей когорте. Это особенно интересно, поскольку эпидемиологические данные, накопленные после введения обогащения фолиевой кислотой продуктов питания в США, указывают на то, что постоянные риски ДНТ могут быть в значительной степени связаны с ростом ожирения и диабета (36⇓–38). Этот вывод дает убедительные доказательства того, что предлагаемый подход точно определяет соответствующие пути.

Таблица 2.

Пути, обогащенные генами с высоким дискриминационным потенциалом между случаями SB и здоровым контролем

Дополнительные пути, связанные с SB человека, включают гены, связанные с каскадами врожденного иммунитета и воспалительной реакции. Например, путь заражения вирусом простого герпеса 1 (HSV-1) (таблица 2, скорректировано P = 0,00685 и рис. 2 B ) включает циклическую GMP-AMP-синтазу ( CGAS ), экспрессия которой была увеличена в фетальные клетки из случаев ДНТ человека (таблица 1).Интересно, что этот ген индуцируется интерфероном и является частью врожденного иммунитета (39). Редкие варианты LGD в когорте анализа также влияют на гены, связанные с тремя критическими каскадами: передача сигналов RIG-I-подобного рецептора, передача сигналов JAK-STAT и передача сигналов p53 (Fig. 2 B ). Другой важный путь, связанный с SB человека, связан с реакцией на повреждение ДНК (скорректировано P = 0,00885) и включает убиквитин-специфическую пептидазу 2 (USP2), которая необходима для ядерного фактора, индуцированного фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа). передача сигналов каппа B (NF-κB). USP2 также по-разному экспрессировался в клетках плода в случаях ДНТ, показанных в таблице 1. Вместе эти пути согласуются с предыдущими данными о причастности иммунных ответов к патогенезу SB (40) и предполагают участие плода помимо материнских факторов в развитии SB.

Взаимодействие внеклеточного матрикса (ECM) с рецептором (таблица 2, скорректировано P = 0,01062), регуляция цитоскелета (путь ингибитора Rho GDP-диссоциации [RhoGDI], таблица 2, скорректировано P = 0.01321 и рис. 2 C ), и межклеточные сигнальные пути (динамика клеточных соединений Сертоли-Сертоли, таблица 2, скорректированные P = 0,01605) пути также были значительно затронуты редкими, обогащенными вариантами LGD генами в случаях SB. Было обнаружено, что среди этих каскадов гены, такие как ламининовая субъединица гамма 2 ( LAMC2 ) и тяжелая цепь 11 миозина ( MYh21 ), по-разному экспрессируются в клетках плода NTD (таблица 1).

Анализ обогащения GO показал, что биологические процессы являются статистически значимыми (набор данных S2).Среди них процессы, связанные с клеточным/молекулярным транспортом (внутрицилиарный антероградный транспорт, скорректированный P = 0,00008; трансмембранный транспорт аминокислот, скорректированный P = 0,00612), миграцией клеток и морфогенезом (латеральная миграция нейронов двигательного столба, позитивная регуляция трофобласта). Миграция клеток и морфогенез клеток слуховых рецепторов, скорректировано P <0,01), реакция на стресс (фосфорилирование EiF2-альфа в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума, скорректировано P = 0.00081; Негативная регуляция инициации трансляции в ответ на стресс, скорректировано P = 0,00315), митохондриальная и ядерная ДНК (репарация митохондриальной ДНК и метаболический процесс митохондриальной ДНК, репликация ДНК и регуляция ДНК-зависимой инициации репликации ДНК, скорректировано P < 0,005), метаболизм (метаболический процесс кобаламина, скорректировано P = 0,00099) и одноуглеродный метаболизм (ответ на метотрексат [аналог фолиевой кислоты], скорректировано P = 0.00486). Дополнительные результаты можно найти для анализа обогащения GO клеточных компонентов и молекулярных функций (наборы данных S3 и S4). Гены, обогащенные вариантами LGD, связанные с цилиарным основанием, были чрезмерно представлены (с поправкой P = 0,03580, SI Приложение , таблица S4), что согласуется с нашей предыдущей идентификацией SB-ассоциированных вариантов в первичном цилиарном G-белковом рецепторе 161 ( GPR161 ), которые вызывали неправильную локализацию рецептора и нарушали передачу сигналов ниже по течению (41).

Анализ некодирующих вариантов указывает на нарушение основных сигнальных путей из-за нарушения регуляции генов факторов транскрипции.

При оценке влияния редких вариантов в межгенных, не кодирующих белок областях, очень важно идентифицировать те варианты, которые могут оказывать вредное влияние на регуляцию генов, а также определить, какие гены могут проявлять измененную экспрессию. Энхансеры представляют собой цис -регуляторные элементы, которые, как хорошо известно, модулируют экспрессию генов путем связывания факторов транскрипции (TF) для облегчения или подавления транскрипции.Внутри этих энхансерных областей на сайты связывания факторов транскрипции (TFBS) — короткие мотивы, которые, как было показано, связывают TF — могут влиять однонуклеотидные изменения (42). Тем не менее, будучи связанными с TF, энхансеры могут образовывать петли на большие расстояния, чтобы контактировать со специфическими генами и регулировать их; следовательно, нельзя предположить, что редкий SNV в конкретном энхансере повлияет на ближайший ген. Недавние исследования проясняют ограничения, которые ограничивают каждый из ∼ одного миллиона задокументированных энхансеров в человеческом геноме специфическими взаимодействиями генов-мишеней (43, 44).В нескольких исследованиях было обнаружено, что хроматиновые петли, опосредованные СТС-фактором (CTCF) и когезином, связанным с обоими якорями на концах петли, изолируют гены от активных энхансеров, что приводит к частичной или полной дисрегуляции единиц транскрипции генов внутри петли при ее разрыве (44). ⇓⇓⇓–48).

Основываясь на способности SNV аннулировать связывание родственных факторов, была исследована некодирующая часть генома, которая включала 17 548 500 редких некодирующих SNV на уровне когорты. Регуляторные области 106 генов TF, ранее идентифицированных как относительно консервативные на протяжении эволюции (49), были проанализированы на предмет обогащения редкими некодирующими SNV.Для определения координат регуляторной области для них использовались два взаимодополняющих подхода: более традиционный, основанный на курируемых энхансерных областях [полученных из данных GeneHancer, доступных через GeneCards (50)], и современный подход, основанный на петлях CTCF [50]. сохраняются в тканях (51) и картируются на ранних и поздних стадиях дифференцировки в эмбриональных стволовых клетках человека (hESC) (44)] (см. Материалы и методы ). Наше использование карт петель CTCF для вывода о том, что ген регулируется редким вариантом, обогащенным областью энхансера транскрипции, является стратегией, которая использует критическое понимание трехмерной конфигурации геномов ЭС человека.Это очень важно для SB, так как дефект нейруляции возникает в или проксимальнее зародышевого эпителия в течение первых 30-40 дней беременности в пределах типичной стадии карт, на которые мы ссылаемся.

Приложение SI , рис. S5–S8, A показывают распределение редких вариантов в некодирующих областях для случаев, нормализованных к элементам управления для координат, соответствующих каждому набору координат. В этом анализе мы идентифицировали четыре гена TF, которые были обогащены редкими SNV в их регуляторных областях в случаях по сравнению с контролем (таблица 3). Графики квантиль-квантиль (Q-Q), графики кумулятивной функции распределения (CDF) и графики вероятность-вероятность (P-P) также включены в Приложение SI (Приложение SI , рис. S5-S8). На рис. 3 A показана схема петель CTCF и распределения в них тех редких некодирующих SNV, которые присутствуют только в случаях двух генов ТФ: MAX (Myc-ассоциированный фактор X) и JUND (JunD Proto- Онкоген, субъединица транскрипционного фактора АР-1). Петля CTCF, связанная с MAX, содержит цис -регуляторных областей на 3′-конце, включая 3′-нетранслируемую область (UTR).Нарушение 3′-UTR может повлиять на локализацию, стабильность, экспорт и эффективность трансляции мРНК. Петля CTCF JUND изолирует как TF, так и его регуляторные области; следовательно, нарушение этой петли может повлиять на ее транскрипционные взаимодействия. В обоих случаях нарушение регуляторных локусов в петлях CTCF, специфичных для MAX и JUND , приводит к тому, что варианты влияют на экспрессию этих генов TF, что может воздействовать на гены, которые регулируют эти TF, и, в конечном счете, на пути, в которых они вовлечены.

Таблица 3.
генов ТФ, регуляторные области которых значительно обогащены редкими вариантами
Рис. 3.
генов ТФ, регуляторные области которых обогащены редкими некодирующими SNV, и их взаимодействия. ( A ) Расположение редких некодирующих вариантов в петлях CTCF, охватывающих MAX и JUND в случаях. ( B ) На пути, регулирующие клеточные процессы, влияют редкие некодирующие варианты. Регуляторные области MAX и JUND обогащены редкими SNV, влияющими на сигнальные пути JNK и p38.Красные звезды указывают на редкий вариант обогащения регуляторных областей в случаях SB. ( C ) Партнеры по взаимодействию ZNF274 на основе данных инструмента поиска для поиска взаимодействующих генов-белков (STRING).
Наконец, был проведен анализ обогащения путей с использованием генов TF, идентифицированных в предыдущем анализе (таблица 3), в качестве входных данных. Результаты охватили несколько чрезмерно представленных сигнальных путей, относящихся к иммунитету и регуляции основных клеточных процессов, таких как рост, дифференцировка и пролиферация клеток (набор данных S5). Как и ожидалось, анализ обогащения GO включал биологические процессы, преимущественно связанные с транскрипцией (набор данных S6). Тем не менее, стоит подчеркнуть, что термины, относящиеся к центральной нервной системе, были чрезмерно представлены (реакция на повреждение аксона, с поправкой на P = 0,00615; процесс апоптоза нейронов с поправкой на P = 0,00807). Дополнительные результаты можно найти для анализа обогащения GO клеточных компонентов и молекулярных функций (наборы данных S7 и S8).
Обсуждение
Это исследование включает многоцентровый популяционный полногеномный анализ данных SB WGS с сопоставлением предков.Из-за многофакторной природы SB наши геномные опросы были строгими, ища редкие изменения, которые вызывают потенциально опасные мутации в кодирующих белок последовательностях или некодирующих регуляторных областях TF. Применяемая здесь стратегия дала значительные результаты, выдерживающие корректировку с помощью многократного тестирования. Кроме того, достоверность нашего анализа была подтверждена двумя источниками транскриптомных данных о развитии нервной системы человека. Во-первых, девять генов с дискриминационным потенциалом, обнаруженные в обогащенных путях в нашем исследовании, также были дифференциально экспрессированы в небольшом обзоре дифференциально экспрессируемых мРНК из амниоцитов плода среднего срока беременности беременностей, пораженных ДНТ.Во-вторых, используя наши данные в ранее описанном методе обогащения генных модулей (анализ взвешенной сети коэкспрессии генов, WGCNA), мы обнаружили, что обогащенные вариантами гены из наших данных SB перекрываются с модулем коэкспрессии генов из исследования (35) коры головного мозга человека в середине беременности, модуль, который был классифицирован как представляющий раннюю сеть-прародительницу. Этот результат подходит для структурного врожденного дефекта, который затрагивает зародышевый эпителий в течение первого месяца беременности, и подтверждает актуальность обнаруженных здесь ассоциаций SB.
Среди путей, определенных PathCards и GO, которые были наиболее обогащены генами, которые были дискриминационными для SB, были «Метаболизм углерода» и «Транспорт и метаболизм кобаламина (Cbl, Vit B12)». Интересно, что гены, связанные с углеродным метаболизмом, которые, как было обнаружено, отличают случаи SB от контрольной группы в нашей когорте, не являются основными игроками в метаболизме фолиевой кислоты, одноуглеродного обмена, а вместо этого связаны с метаболизмом липидов и глюкозы. Это особенно важно, поскольку эпидемиологические данные после обогащения фолиевой кислотой свидетельствуют о том, что стойкий риск ДНТ может быть связан с сопутствующим увеличением населения с ожирением и диабетом (36⇓–38).Ожирение, метаболический синдром и диабет вызывают все большую озабоченность у населения как в США, так и в Катаре (38, 52⇓–54). Этот подход системной биологии может быть особенно подходящим для обнаружения физиологически значимых путей, способствующих SB, и может быть менее подвержен систематической ошибке, чем подходы к генам-кандидатам, более распространенные в этой области.
Другой интригующий путь, выявленный в этом исследовании, касается процессов врожденного иммунитета (заражение ВПГ-1 и повреждение ДНК). Известно, что среди их SB-дискриминирующих генов CGAS кодирует сенсор вирусной двухцепочечной РНК (дцРНК) и ДНК-поврежденной двухцепочечной ДНК (дцДНК), участвует в RIGI-подобном сигнальном пути и дифференциально экспрессируется при NTD. — пораженные амниоциты плода человека (34).Пути, включающие механизмы регуляции внеклеточного матрикса и цитоскелета, могут пролить свет на механизмы резистентности к фолиевой кислоте, действующие при NTD человека, поскольку мутантные мыши Frem2 не защищены добавками фолиевой кислоты (12). Путь RhoGDI обогащен несколькими нетрадиционными членами семейства миозинов, известными как регуляторы молекулярных моторов на основе актина. В частности, MYO1D необходим для асимметричной локализации белка VANGL1 планарной клеточной полярности (PCP) (55). MYO1C служит для транспорта актина к переднему краю подвижных клеток, тогда как MYO9B является активатором RhoGTPase. Наряду с продуктами гена MYH тяжелой цепи миозина эти молекулы регулируют динамику клеточных соединений и сократительные элементы цитоскелета, модулирующие клеточную морфологию, и, таким образом, позиционируются, чтобы способствовать морфогенетическим изменениям в клетках нервной трубки.
Это исследование SB выходит за рамки последовательностей, кодирующих белки, для изучения вариаций нуклеотидов в межгенных функциональных доменах пациентов с SB. Представленный здесь подход идентифицировал четыре гена TF, регуляторные области которых обогащены вариантами и, вероятно, вносят вклад в риск SB.Среди них выделяются MAX , JUND и ZNF274 (белок цинковых пальцев 274) (табл. 3). ZNF274 является репрессором транскрипции, вовлеченным в эпигенетически модифицированные комплексы хроматина с SETB1-TRIM28 (56) [Fig. 3 C (57)] и был связан с передачей сигналов, опосредованной нейротрофином р75 (набор данных S5), которая участвует в ключевых событиях выживания и пластичности нейронов спинного мозга (58, 59). MAX представляет собой белок bHLH, репрессор транскрипции, действующий посредством рекрутирования комплекса ремоделирования хроматина с активностью гистонметилазы.Среди чрезмерно представленных путей, охватывающих несколько генов TF, сигнальный путь MAPK (набор данных S5) представляет особый интерес с точки зрения его критической роли в функции мозга (60) и иммунитете (61). Мутации либо в MAX, либо в JUND посредством изменений в сигнальных путях p38 и JNK соответственно могут нарушать процессы воспаления, а также пролиферацию и дифференцировку клеток в ходе клеточного цикла и индукции апоптоза (набор данных S5 и рис. 3 B ).
Этот поиск по всему геному выявил важные пути, связанные с SB, и регуляторные области, которые, как предполагается, являются ключевыми факторами SB.Сила этого подхода заключается в том, что он позволяет избежать выбора между генами и путями, уже выявленными в ходе генетических исследований на мышах. Например, такие пути, как центральный метаболизм — здесь очень важные — оказались в тени в генетических исследованиях человека из-за поиска генов-кандидатов на PCP или гены одноуглеродного метаболизма из-за бесспорно важных открытий, сделанных в исследованиях на животных моделях. Гены, выделенные здесь в липидном метаболизме и гликолитических путях, могут быть протестированы в исследованиях генетической репликации и биологических моделях.Точно так же регуляторные области для факторов транскрипции MAX , JUND и ZNF274 теперь предложены для дальнейшего изучения.
Наши результаты показывают, что для генетической проверки этих драйверов, если они ограничены SNV и InDels, потребуется WGS для примерно 3300 случаев SB, чтобы установить значимость отдельных генов и приступить к рассмотрению вклада общих вариантов в SB. Большую силу можно получить, сочетая обогащение генов вредными вариантами с разрушительными структурными вариациями [например.g., CNVs (23)], требующие новых вычислительных подходов для выполнения этой задачи. Маловероятно, что один вариант или ген может сильно повлиять на несиндромальный риск SB. Однако вполне возможно, что один путь может быть предрасполагающим, если он содержит варианты, влияющие на несколько генов в пути. Кроме того, только несколько генов, содержащих LGD, могут быть необходимы, чтобы привести к SB у человека, поскольку у мышей есть примеры NTD, вызванных дигенными мутациями в пути. Например, NTD были обнаружены у мышей, гетерозиготных по мутациям в парах генов пути PCP Vangl2/Ptk7 (62, 63), Cobl/Vangl2 , Vangl2/Scrb и Vangl2/Celsr1 (64). , дигенные мутации регуляторов цитоскелета Enah/Vasp (65) или генов клеточной адгезии Itga1/Itga6 (66).Ограничение исследования случай-контроль заключается в том, что оно может освещать только компоненты риска SB для пострадавшего человека. Определение риска рецидива для пары потребует исследований WGS трио случай-родитель, и эти усилия продолжаются. Анализ трио позволит идентифицировать унаследованные варианты по сравнению с вариантами de novo. Необходимы дальнейшие вычислительные подходы для поиска потенциальных генетических взаимодействий в отдельных случаях. Кроме того, геномика предоставит только одну часть сложной головоломки, которая, несомненно, включает эпигенетические модификации геномной ДНК и хроматина, часто в ответ на материнское питание и/или воздействие окружающей среды. По мере того, как мы проводим исследования генома на основе популяции, важно собирать данные об экспрессии генов у одних и тех же субъектов, например, из амниоцитов при беременности, пораженной SB, и при контрольной беременности.
Для функционального тестирования генетического вклада SB гипотезы, созданные с использованием вычислительных стратегий, основанных на системной биологии, потребуют биологической проверки, вероятно, с использованием редактирования генома отдельных генов и регуляторных последовательностей, по отдельности или в комбинации, в стволовых клетках мыши in vivo и человека. системы (рассмотрено в исх.67). Эти модели на животных и людях предлагают дополнительные возможности для тестирования стрессоров окружающей среды, которые имитируют токсические воздействия и внутриутробные условия, которые, несомненно, взаимодействуют с геномом и воздействуют на эпигеном, чтобы сместить эпистатическую нагрузку в сторону SB (20). Продемонстрированный здесь подход представляет собой важный шаг к интегрированному взгляду системной биологии на генетические факторы, лежащие в основе дефектов нервной трубки человека. Геномные исследования должны быть объединены с эпигенетическими, мультиомными исследованиями и исследованиями окружающей среды, чтобы получить полную картину, необходимую для прецизионной медицины (68).Важно отметить, что выявление риска рецидива в отношении новых способов профилактики — это только одно из применений прецизионной медицины. Знание генетического риска отдельного младенца с СП — даже то, какие пути наиболее вероятно затронуты у этого человека — может дать информацию для прогноза и позволить разработать новые ранние вмешательства для оптимизации потенциала развития ребенка. Подходы системной биологии позволят включить относительно редкие, сложные генетические нарушения, такие как SB, в это будущее профилактики заболеваний 21-го века и улучшения индивидуального здравоохранения.
Материалы и методы
Объекты исследования.
Для этого исследования случай/контроль были отобраны пациенты с несиндромальным SB, у которых проявлялось миеломенингоцеле (69, 70). Первоначальная когорта состояла из 310 человек из двух разных стран. Из 157 человек, пострадавших от SB, 85 были собраны в США и 72 в Катаре. Среди 153 оставшихся контролей 45 неродственных субъектов из США и 108 неродственных лиц, проживающих в Катаре (71).
Протокол исследования на людях был одобрен экспертными советами учреждений в США (Медицинский колледж Вейл Корнелл, штат Нью-Йорк) и населением Ближнего Востока, получающим медицинскую помощь в Катаре (Медицинская корпорация Хамад и Медицинский колледж Вейл Корнелл, Катар).Согласие было предоставлено на английском и арабском языках; все участники дали информированное согласие.
У нас нет информации о дородовом статусе фолиевой кислоты у кого-либо из участников этого исследования. Продукты питания в США обогащаются фолиевой кислотой с 1998 года, а Катар начал программу обогащения в 2009 году с общенациональной программой добавления фолиевой кислоты до этого. Коллекции случай-контроль из обеих стран охватывают периоды до и после обогащения, при этом сообщаемая распространенность ДНТ в обеих странах относительно стабильна в течение охваченного 25-летнего периода на уровне 0. от 5 до 1/1000. Мы предполагаем, что существует смесь статусов фолиевой кислоты (по крайней мере, в отношении времени сбора образцов по сравнению с программами обогащения) как в когортах США, так и в Катаре, что делает маловероятным то, что результаты будут искажены в определенном направлении в зависимости от потребления фолиевой кислоты.
РГС.
Испытуемый материал включал геномную ДНК, извлеченную специально для этого проекта из обезличенных карточек пятен крови младенцев, собранных в рамках Калифорнийской программы скрининга генетических заболеваний и переданных Калифорнийской программой мониторинга врожденных дефектов (72).Геномная ДНК также была получена из образцов венопункции, взятых у субъектов, участвующих в национальной клинике Spina Bifida в медицинской корпорации Hamad. Геномную ДНК экстрагировали из пятен крови или образцов венопункции с использованием набора для выделения ДНК Puregene (Qiagen). Вводимое количество ДНК из пятен крови младенцев составляло от 200 до 500 нг, а из образцов венепункции — от 2 до 3 мкг. Все образцы ДНК были секвенированы по всему геному с использованием химии Illumina (v3) на инструментах HiSeq 2500, чтобы получить короткие вставки парных концевых прочтений 2 × 100 пар оснований (п.н.).
Анализ структуры населения и сопоставление случай-контроль.
Ошибка стратификации возникает, когда варианты, отличающие сравниваемые когорты (случаи и контрольная группа), распознаются из-за несовпадения предков, а не из-за различий в отношении фенотипа, и эта ошибка является основным недостатком геномных исследований (73). Решение проблемы систематической ошибки стратификации требует беспристрастной оценки геномного происхождения (74), которая обеспечит разбивку генофонда исследуемых образцов независимо от изучаемой когорты, и процедуры, которая оптимизирует сопоставление случай-контроль по их геномному происхождению.Для этого мы сначала извлекли набор из 130 000 информативных маркеров происхождения (AIM), о которых сообщили Elhaik et al. (75) по данным генотипа. Сообщалось, что использование этого набора AIM улучшило выводы о геномных предках (76). Затем мы рассчитали родословную каждого человека по отношению к девяти генофондам, представляющим различные географические регионы по всему миру (например, Южную Африку) (75), используя контролируемую СМЕСЬ (77). Результатом были пропорции примеси каждого человека, соответствующие этим глобальным генофондам.Впоследствии мы применили инструмент Pair Matcher ( PaM ), который сопоставляет случаи с контролем по их геномным расстояниям (78). Вкратце, PaM вычисляет генетические расстояния между каждыми двумя особями как сумму различий между их девятью пропорциями примесей. Затем назначение пар оптимизируется, чтобы максимизировать количество пар, совпадающих по происхождению, и гарантировать, что в анализе используется когорта, сбалансированная по геномному происхождению.
Окончательная когорта исследования, использованная для дальнейшего анализа, включала 298 человек.Из 149 человек, пострадавших от SB, 77 были из США и 72 из Катара. Среди 149 человек, совпавших по происхождению, было 43 неродственных субъекта из США и 72 неродственных человека, проживающих в Катаре. Остальные 34 контрольные группы, совпадающие по происхождению с субъектами из США, были отобраны из исследования панракового анализа полных геномов (79), все из которых были образцами зародышевой линии, полученными от субъектов европеоидной расы.
Чтение сопоставления, вызова вариантов и аннотаций.
Данные последовательности были обработаны с использованием стандартных конвейеров, как описано в Передовых методах набора инструментов для анализа генома Института Броуда (GATK) (80).Чтения были приведены в соответствие с эталоном hg38, предоставленным как часть GATK Bundle, с использованием выравнивателя Burrows-Wheeler (BWA) (81). Вызов вариантов был выполнен с помощью GATK4 (82), и совместное генотипирование было проведено для всей когорты с последующей повторной калибровкой показателя качества вариантов. Контроль качества (в соответствии со стандартными методами, такими как получение показателей секвенирования, частота пропуска образцов и уровень гетерозиготности) был проведен для проверки загрязнения ДНК и выявления выбросов, удаляя образцы низкого качества. Также оценивалось качество каждого варианта, и только варианты с «PASS» в столбце фильтра были сохранены и аннотированы с использованием Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) v.95 (83).
Анализ редких вариантов кодирования.
Варианты в кодирующих регионах были отфильтрованы, чтобы оставить только те, которые являются глобально редкими [MAX_AF < 0,01, что обеспечивается флагом max_af в аннотации VEP, которая сообщает о самом высоком уровне AF, наблюдаемом в любой популяции из проекта 1000 геномов (28), NHLBI. - ESP (29) и гномАД (84)].Затем варианты LGD были идентифицированы как SNV и InDels, включая 1) варианты с потерей функции (т. е. бессмыслица, сдвиг кадра, сплайсинг, остановка усиления или остановка потери) и 2) миссенс-варианты, предсказанные как вредные [согласно SIFT (85) и /или полифен (86)]. Варианты, отвечающие предыдущим критериям (далее — «подходящие варианты»), были свернуты по генам, то есть была получена матрица с количеством подходящих вариантов на ген на одного субъекта. Расчет мощности для ассоциации отдельных генов был выполнен с использованием калькулятора мощности исследования генетической ассоциации (87).Этот инструмент использовался для определения минимального количества субъектов, необходимого для достижения статистической значимости на генном уровне (значение P = 0,0000025). Таким образом, при мощности 80% и MAF 5% необходимо как минимум 3300 гильз.
Поскольку размер выборки, необходимый для достижения статистически значимой ассоциации одного гена с использованием анализа ассоциации редких вариантов, был значительно выше доступного количества случаев, был предложен альтернативный подход, основанный на машинном обучении (88).Матрица подходящих вариантов использовалась в качестве входных данных для классификатора машинного обучения для выбора встроенных функций. Следовательно, гены были выбраны как часть алгоритма обучения с использованием в качестве метки класса группы, к которой принадлежит каждый человек (т. Е. Случай или контроль). Входные данные были разделены на две части псевдослучайным образом, чтобы обеспечить соблюдение пропорций: одна часть, охватывающая 80 % данных, использовалась для обучения и перекрестной проверки для выбора лучшей, наиболее оптимизированной модели, а вторая часть включала оставшиеся 20 %. % (удерживаемый набор данных), который использовался для дальнейшей независимой оценки эффективности метода на новых, невидимых данных.RF (32) — метод машинного обучения, в котором используются многочисленные деревья решений, — был использован для построения прогностической модели SB с использованием библиотеки Python scikit-learn (89). Настройка гиперпараметров выполнялась с использованием функций случайного поиска и поиска по сетке в scikit-learn. Производительность модели оценивалась путем расчета AUROC (33) с использованием библиотеки scikit-learn. Для выбора наилучшей модели, предоставленной той же библиотекой, применялась тройная перекрестная проверка. Чтобы оценить ошибку обобщения, выбранная модель была дополнительно протестирована на наборе данных удержания. В качестве дополнительной проверки качества мы создали радиочастотные модели на 10 наборах, которые были сгенерированы путем случайного перетасовывания меток группы (случай/контроль). Этот анализ стремился гарантировать, что модель не изучает шум, существующий в данных, и, как следствие, не будет хорошо обобщаться.
Признаки (т. е. 439 генов с высоким дискриминационным потенциалом) были ранжированы в соответствии с важностью, полученной классификатором RF на основе метрики примесей Джини. Примесь Джини обеспечивает измерение вероятности неправильной классификации нового экземпляра случайной величины (если этот новый экземпляр был классифицирован случайным образом в соответствии с распределением меток классов из набора данных), а те, у которых значение важности > 0, были выбраны для последующие шаги.Затем гены были широко классифицированы на основе GO Slim с использованием WebGestalt (90), что позволило получить высокоуровневую сводку биологических категорий на основе терминов GO. Те же самые гены с высоким дискриминационным потенциалом использовались в качестве входных данных для GeneAnalytics (91) для анализа путей и обогащения GO. В GeneAnalytics значения P рассчитываются исходя из базового биномиального распределения и корректируются для множественного сравнения с использованием коэффициента ложных открытий (FDR) (92). Наконец, обогащение генных модулей проводилось, как описано Walker et al.(35). Вкратце, кластеры (модули генов) были получены этими авторами в результате применения WGCNA (93) к массиву данных секвенирования РНК коры головного мозга человека в середине гестации (с 14 по 21 недели). В настоящей работе обогащение генных модулей рассчитывалось с использованием той же модели логистической регрессии, описанной Уолкером и его коллегами: is.disease ∼ is.module + генные ковариаты. Значения P были скорректированы для поправки на многократное тестирование с применением поправки Бонферрони (как описано в той же публикации).
Анализ редких некодирующих вариантов.
Варианты в некодирующих регионах были отфильтрованы, чтобы сохранить только те SNV, которые являются редкими (MAX_AF < 0,01, как указано в аннотации VEP с использованием флага max_af) в любой заданной части популяции из 1000 геномов, ESP и gnomAD. Были получены области, регулирующие 106 генов TF, ранее идентифицированных как относительно релевантные во время развития (49). Эти регуляторные области были определены с использованием данных, относящихся к данным курируемого энхансера GeneHancer (50), и внутри петель CTCF, охватывающих каждый интересующий ген TF.Для определения координат области петель CTCF использовались три разных набора координат или каталогов, включая набор данных консервативных петель в нескольких тканях (51) и петель, картированных в чЭСК на более раннем (наивном) и более позднем (праймированном) развитии. этап (44). Карты CTCF из этих источников очень подходят для этой цели, так как многие петли CTCF консервативны в разных тканях и на стадиях развития, и мы специально опросили те из них, о которых известно, что они консервативны. Более того, SB возникает на ранней стадии развития — до 35 дней гестации — и нервная трубка представляет собой зародышевый эпителий, поэтому SB тесно связан с hESCs на ранних (наивных) и более дифференцированных (праймированных) стадиях предшественников.
Последующие шаги были выполнены для каждого каталога. Во-первых, BEDTools (94) использовали для идентификации тех редких некодирующих SNV, которые попадали в регуляторные регионы. Подобно анализу вариантов в экзонах, кодирующих белок, варианты в некодирующих последовательностях были объединены в регуляторные области для определения частоты SNV, встречающихся в регуляторных областях гена TF. Чтобы идентифицировать области с высоким дискриминационным потенциалом для SB, регуляторные области, связанные с геном TF, были проверены на обогащение в случаях по сравнению с контролем.Для этой цели была рассчитана доля SNV в случаях, разделенных на контрольные, и функция fitdist в пакете R fitdistrplus (95) использовалась для определения того, какие регуляторные области были значительно обогащены. Значения P были скорректированы по методу FDR для корректировки множественных сравнений.
Наконец, список генов TF, регуляторные области которых были значительно обогащены SNV (FDR <0,05) по крайней мере в одном из каталогов, использовался в качестве исходных данных для анализа пути и обогащения GO.Подобно анализу вариантов кодирования, это было выполнено с использованием GeneAnalytics.
Доступность данных
Гены, обладающие высоким дискриминационным потенциалом, и те, которые обогатили пути в этом исследовании, представлены в наборах данных S1–S8 в дополнительной информации. Данные, относящиеся к конкретным вариантам, полученным в ходе последующего анализа, которые подтверждают результаты этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору (MER). Данные секвенирования всего генома не могут быть опубликованы в общедоступной базе данных из-за ограничений IRB.
Благодарности
Мы благодарим г-жу Амиру Асад, координатора проекта Weill Cornell Medicine-Qatar, за неоценимые усилия по включению пациентов. Мы благодарим Департамент здоровья матери и ребенка и подростков Департамента общественного здравоохранения штата Калифорния за предоставление данных. Приведенные здесь данные и выводы принадлежат нам и не обязательно отражают официальную позицию Департамента здравоохранения штата Калифорния. Этот проект был поддержан NIH (гранты P01HD067244, R01NS076465, R01HD081216 и T32HD060600) и Катарским фондом (грант NPRP4-149-3-049; Программа биомедицинских исследований Weill Cornell Medicine-Qatar).
Сноски
Принято 20 октября 2021 г. проектное исследование; V.A.-P., P.W., E.E., N.C., T.C. и M.E.R. проведенное исследование; V.A.P., A.M.-F., E.E., G.T., A.A.A., N.C., T.C., J.A.-Z., Y.L., H.E.-B., A.A.-K., G.M.S., E.K., K.S., C.E.M., O.E., RHF и M.E.R. предоставил новые реагенты/аналитические инструменты; В.А.-П., П.В., А.М.-Ф., Э.Э., Г.Т., Ю.Л. и О.Э. проанализированные данные; и В.A.-P., P.W., E.E. , J.M.M., G.M.S., O.E., RHF и M.E.R. написал бумагу.
Заявление о конкурирующих интересах. Р.Х.Ф. ранее занимал руководящую должность в ныне распущенной TeratOmic Consulting LLC. Он также получает средства на поездки для участия в заседаниях редакционной коллегии Журнала репродуктивной и развивающей медицины, издаваемого Красной больницей Университета Фудань. EE консультирует Центр диагностики ДНК. P.S. и Р.Х.Ф. являются соавторами статьи 2020 г., подготовленной на семинаре Национального института здоровья: Maruvada P et al., Пробелы в знаниях в понимании метаболических и клинических эффектов избытка фолиевой кислоты / фолиевой кислоты: резюме и перспективы на семинаре NIH. Am J Clin Nutr. 2020 11 ноября; 112(5):1390-1403. дои: 10.1093/ajcn/nqaa259. PMID: 33022704; PMCID: PMC7657327.
Эта статья является прямой отправкой PNAS.
Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.